SeQuent Please药物涂层球囊扩张术治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病患者临床预后的回顾性分析

李占鲁 王敏 栾毅 赵炎波 傅国胜 黄

冠状动脉粥样硬化性心脏病的治疗方法中，药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES）置入术仍然是目前主要的非药物治疗策略。但DES并非完美，存在着许多问题，如支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）、晚期血栓形成等。药物涂层球囊（drugcoated balloons，DCB）自应用于临床以来，通过其在ISR病变的良好使用效果，被认为是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）领域的一次革命［1］。此外，DCB在冠状动脉小血管病变中的使用亦取得了良好效果［2］。“介入无植入Nothing Left”目前在临床应用中越来越显示出优势，是PCI发展的新趋势。由于其无置入物残留，降低了支架内血栓形成的发生，也保留了血管正常的生理性结构，促进血管正性重构；并且更短的双联抗血小板（double antiplatelet，DAP）时间也降低了出血风险；且DCB操作相对简单。基于以上，DCB得到了指南推荐和被临床广泛应用［3］。但DCB在临床中的应用效果，尤其是针对中国人群的使用情况，相关研究并未多见。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015年5月7日至2017年6月28日在浙江大学医学院附属邵逸夫医院住院行冠状动脉造影，根据造影结果及腔内影像学、血流储备分数等检查提示需行PCI患者的临床资料。入选标准：所有患者根据相关指南或共识以及术者经验，至少有一处靶病变血管予以DCB扩张术［3-4］。排除标准：（1）DCB扩张后病变血管因出现NHLBI分型D-F型夹层和（或）残余狭窄＞30%等情况，术者认为需另行支架置入的患者；（2）有严重合并症，生存期小于半年的患者；（3）研究者认为不适合纳入分析研究的患者（如丧失自主能力、严重肝肾功能衰竭等）。最终共纳入246例患者。所有患者均签署手术知情同意书。

1.2 研究方法

PCI均使用标准技术。SeQuent Please DCB装有紫杉醇3 μg/mm2。选择DCB的长度超过靶病变至少2 mm（近端和远端）。DCB膨胀30～60 s，最小扩张压为7 atm（1 atm=101.325 kPa）。靶病变的预处理根据病变由术者选择预扩张球囊。所有患者在术前均给予阿司匹林100 mg口服（术后给予100 mg、每日1次长期口服），氯吡格雷600 mg负荷剂量口服（术后给予75 mg、每日1次口服，至少维持3个月）或替格瑞洛180 mg负荷剂量口服（术后给予180 mg、每日1次口服，至少维持3个月）。口服用药额外持续时间由主治医师决定。

1.3 观察终点

以靶病变再次血运重建（target-lesion revascularization，TLR）和发生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）为观察终点。MACE包括心原性死亡、非致死性急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）及TLR等。以住院材料、门诊就诊记录或电话随访等方式收集终点数据。

1.4 统计学分析

所有数据使用SPSS 19.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用 t 检验；计数资料以例（率）表示，组间比较采用卡方检验；事件生存率分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 所有患者基础资料

共纳入246例患者进行分析，平均年龄为（66.7±10.7）岁，其中男性199例（80.9%），糖尿病73例（29.7%），高血压病175例（71.1%），吸烟史51例（20.7%），外周血管病变12例（4.9%），急性冠状动脉综合征患者133例（54.1%），稳定型心绞痛患者113例（45.9%），总胆固醇（3.8±1.0）mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（1.9±0.8）mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（1.0±0.3）mmol/L，估算的肾小球滤过率（83.8±21.5）ml/（min · 1.732），左心室射血分数（65.5±9.5）%，口服他汀类药物245例（99.6%）、阿司匹林246例（100.0%）、氯吡格雷/替格瑞洛246例（100.0%）、β 阻滞药142例（57.7%）、血管紧张素转换酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药143例（58.1%）。

2.2 所有患者冠状动脉病变情况

246例患者中，共包含270处病变，其中ISR患者117例（47.6%，病变130处），冠状动脉原发小血管病变患者91例（37.0%，病变101处），原发大血管病变患者15例（6.1%，病变16处），慢性完全闭塞（chronic complete occlusion，CTO）病变患者21例（8.5%，病变21处）以及冠状动脉旁路移植术后桥血管病变患者2例（0.8%，病变2处），所有患者共使用312枚DCB，平均直径为（2.7±0.5）mm，平均长度为（22.4±5.7）mm。所有患者中，单支血管病变130例（52.8%），双支血管病变67例（27.2%），三支血管病变49例（19.9%）。病变部位在左主干3处（1.1%）、左前降支126处（46.7%），左回旋支67处（24.8%）、右冠状动脉72处（26.7%）以及桥血管2处（0.7%）。CTO病变患者共有21例（8.5%），弥漫血管病变患者149例（60.6%），开口病变患者33例（13.4%），分叉病变患者39例（15.9%），冠状动脉病变B2型/C型患者140例（56.9%）。术后10例患者靶病变出现夹层，包括A型夹层7例，B型夹层1例，C型夹层2例，所有夹层皆出现在原发病变患者（包括原发小血管病变9例、大血管病变1例）。

2.3 所有患者观察终点

平均观察时间为（18.8±7.7）个月，246例患者中死亡4例（1.6%），其中1例（0.4%）明确为心原性死亡，3例为非心原性死亡（1.2%，1例死于肿瘤多发转移，1例死于多器官功能衰竭，1例死于低血糖）。术后完成影像学复查的患者74例（30.1%，73例冠状动脉造影，1例冠状动脉CT），其中明确靶病变处ISR的患者共19例（7.7%）。发生MACE共11例（4.5%），包括上述1例（0.4%）心原性死亡患者，另1例（0.4%）患者确定为靶病变处ISR所致的急性非致死性AMI后行TLR，9例（3.7%）患者为再狭窄后行TLR。

2.4 原发小血管病变患者及ISR患者基础资料及冠状动脉病变情况比较

两组患者性别、年龄、高血压病、糖尿病、吸烟史、外周血管病变比例、血脂情况、估算的肾小球滤过率、左心室射血分数以及服用药物情况等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。ISR患者稳定型心绞痛比例较原发小血管病变患者高（53.8%比39.6%，P=0.041），差异有统计学意义（表1）。两组患者病变血管比例、病变部位、弥漫血管病变比例、冠状动脉病变分型B2型/C型患者比例、DCB长度比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。而原发小血管病变患者开口病变比例（26.4%比4.3%，P＜0.001）、夹层比例（9.9%比0.0，P=0.001）较ISR患者高，差异均有统计学意义。两组患者DCB直径比较［（2.3±0.3）mm比（2.9±0.5）mm，P＜0.001］，差异有统计学意义（表2）。

表1 原发小血管病变患者及ISR患者基础资料比较

2.5 原发小血管病变患者及ISR患者终点事件比较

两组患者心原性死亡比例、非致死性AMI比例、TLR比例以及总MACE发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表3）。两组患者无MACE生存率比较，原发小血管病变患者高于ISR患者（96.7%比94.9%，P=0.520），但差异无统计学意义（图1）。

3 讨论

本研究结果提示DCB在临床中的应用效果令人欣慰。Hee等［5］研究提示，147例患者的188处病变（原发病变118处，ISR病变70处），随访1.3年MACE发生率为17.0%。在Zivelonghi等［6］的研究中，143例患者的167处病灶（＜2.5 mm原发病灶41处，ISR病灶126处），随访12个月时无MACE总生存率为91.6%，48个月时为75.3%。Cortese等［7］回顾性研究提示，544例患者的583处病变中ISR所占比例为53.0%，其余为冠状动脉原发病变，使用DCB扩张术治疗，在随访（13.3 ± 7.4）个月后，TLR发生率为5.9%，MACE发生率为7.1%。不难看出，与本研究结果类似，且本研究结果似乎更优，进一步证实了DCB在临床使用的安全性。

表2 原发小血管病变患者及ISR患者冠状动脉病变情况比较

表3 原发小血管病变患者及ISR患者终点事件比较［例（%）］

图1 原发小血管病变患者及ISR患者无MACE生存率分析

DCB是治疗ISR支架的公认替代品，其治疗ISR的效果最早得到认可。DCB在冠状动脉原发小血管病变中的使用也得到许多研究证据的支持。本研究中DCB在小血管病变中的使用效果和在ISR中的使用效果比较无明显差异。同时最新2018年Lancet发表的BASKET-SMALL2研究［8］结果表明，对于直径＜3 mm的原发小血管病变，382例患者使用DCB治疗，376例患者使用DES治疗，随访12个月后，两组患者MACE发生率为（7.5%比7.3%，P=0.918）。在心原性死亡事件上，DES组死亡患者5例（1.3%），DCB组死亡12例（3.1%），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。DCB组非致死性AMI发生率（1.6%比3.5%，P=0.112）、TLR发生率（3.4%比4.5%，P=0.438）、大出血比例（1.1%比2.4%，P＞0.05）比DES组低，差异均无统计学意义。

本研究的91例原发小血管病变患者，平均随访18个月时MACE发生率为3.3%，TLR发生率为2.2%，和BASKET-SMALL2研究［8］结果相近，甚至Hee等［5］研究提示原发病变的MACE发生率显著低于ISR发生率（1%比15%，P=0.03）。结合相关研究，可见DCB在冠状动脉原发病变中的使用效果良好，尤其是小血管病变，至少不劣于在ISR病变中的使用效果［9-11］。进一步证明了DCB扩张术在小血管病变中使用的安全性，为小血管病变患者提供一种重要的替代治疗方式。

DCB在原发大血管病变中使用的相关研究并不多见。于雪等［12-13］研究提示，对于血管直径≥2.8 mm（222处病变）的原发大血管病变和＜2.8 mm（373处病变）的原发小血管病变患者使用DCB扩张术后，平均随访10.1个月，两组患者MACE发生率（0.0比1.4%，P＞0.05）、TLR发生率（0.0比1.1%，P＞0.05）比较，差异均无统计学意义，且均无死亡病例。本研究有15例直径≥2.8 mm的原发冠状动脉大血管病变患者，虽然病例较少，但无MACE、TLR等发生，这与于雪等［12-13］研究类似。因此，DCB扩张术在原发大血管病变中的使用安全有效。

与DCB扩张相比，DES置入的优点在于提供了良好的侧向支撑力以防止斑块弹性回缩，并确保手术后即时血管腔的保留。然而，如果冠状动脉病变的预处理令人满意，则不需要额外的侧向支撑，大血管大腔承受弹性回缩的能力大于小血管的能力。DCB已被证明在小型冠状血管中应用是安全的［8］，在大冠状血管中应该更安全有效。但DCB不可能被应用于所有病变，只有70.0%患者经充分预处理后适合DCB使用，且价格昂贵。

分叉病变是临床常见病变，对于ISR的分叉病变，虽然再次PCI有很好的临床即时效果，但重复支架置入可能和晚期MACE的发生有关［14-15］。而DCB在临床疗效及晚期发生MACE两方面都有很好的效果［16-18］。对于原位分叉病变，同样有研究证实了应用DCB的安全性和有效性［19-20］。本研究中有分叉病变30例，其中无死亡、AMI及TLR发生，MACE发生率为0.0，符合本研究结论。但对于分叉病变最佳治疗策略仍证据不足，缺乏DCB治疗后允许残存狭窄程度的具体数据。面对不同的DCB品牌，未见直接的疗效比较相关研究，以上问题有待进一步研究探索。

DCB在CTO病变患者中的应用也是一种选择，相关研究不多。PEPCAD-CTO研究［21］提示裸金属支架＋紫杉醇涂层球囊和紫杉醇涂层支架对开通CTO病变的治疗效果无明显差异。Köln等［22］研究证实，对于开通CTO病变，单纯使用DCB亦是一种可行且耐受良好的方法，前提是靶病变要有很好的预处理效果。本研究有21例CTO病变患者，除1例静脉桥血管CTO病变患者使用DCB后出现闭塞，其他未见TLR及MACE发生，进一步证实了DCB扩张术是CTO病变的有效治疗方法。

Resch等［23］研究提示静脉桥血管ISR患者使用DCB后1年的TLR发生率达56.0%，其发病机制及原因仍不十分明确。静脉桥血管原发病变使用DCB效果如何，动脉桥血管原发病变、ISR病变使用DCB效果如何等问题仍需要进一步研究探讨。

本研究为单中心回顾性分析研究，样本量有限，尤其对于一些亚组的分析只能部分提示，无法得出肯定结论。且所有患者均接受了SeQuent Please DCB治疗，研究结果只能推广到接受类似治疗的患者，接受其他类型DCB扩张的患者是否仍然有类似的效果并未可知。并非所有患者完成了冠状动脉造影随访，许多病变可能已经发展为临床上无症状的ISR或闭塞病变，假设随访时效果良好，则可能高估了DCB在现实世界中的获益。

综上，本研究证实，在临床中DCB被证实是一种有效的冠状动脉血运重建策略，无论对ISR患者还是冠状动脉小血管原发病变患者，其应用应该安全有效。同时对于大血管原发病变的使用效果值得研究者进一步探讨。