基于人工智能技术获得的无创血流储备分数诊断心肌缺血的初步探索

张海涛 黄丛春 孙津津 龚积艳 何云龙 韦光胜 孟利民

目前认为，有创冠状动脉造影（invasive coronary angiography，ICA）时使用压力导丝测定血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）是诊断冠状动脉狭窄病变引起血流动力学异常的金标准［1］。但ICA-FFR因其有创性及费用昂贵，并可能存在一定的并发症，限制了在临床的常规使用。通过计算机断层扫描血管造影（CT coronary angiograph，CTA）获得的无创血流储备分数（non-invasive fractional flow reserve using computed tomographic angiography，FFRCT）是近年来血管成像领域的新技术，它将CTA同FFR的优势相结合，使用模拟软件进行流体模拟计算，从而获得FFR等相关参数，辅助评估冠状动脉狭窄情况。近年来，已开展多项用于评价冠状动脉病变缺血方面的研究，结果均表明，无论是以患者还是血管为研究对象，FFRCT对缺血病变诊断的准确性和识别度均高于单独应用CTA的评估［2-4］。2018年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）年会公布了一项大型国际多中心研究（ADVANCE登记研究）［4］结果表明，与单独CTA相比，FFRCT改变了2/3受试者的治疗推荐，可减少ICA的应用，可预测血运重建，并可有效识别90 d内不良事件发生率低的受试者。FFRCT已经从最初的无创冠状动脉功能学检测的“新星”，逐渐发展为具有充足循证医学证据的ICA检查的“看门人”，但同时由于其软件产品对患者进行测算的周期较长、价格昂贵等原因，在临床应用中仍然受到一定限制。

人工智能（artificial intelligenoe，AI）深度学习是目前各个领域研究的热点话题之一，可以利用深度神经网络模拟人脑的工作过程。本研究采用的评估软件是国内自主研发的新型基于AI的冠状动脉生理功能评估软件，应用AI深度学习技术取代传统的复杂运算过程，由此计算出的FFR数值称为DEEPVESSEL FFR（以下简称FFRCT）。本研究采用前瞻性、盲法评估、自身对照设计，以ICA压力导丝获得的FFR作为金标准，研究FFRCT检测功能性冠状动脉狭窄病变的准确性、灵敏度和特异度，旨在初步评价无创FFRCT用于诊断心肌缺血的临床价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2017年3-9月在空军特色医学中心心血管内科行冠状动脉CTA并进行FFRCT检查的患者。纳入标准：（1）年龄18～75岁，男性或非妊娠期女性；（2）自愿签署知情同意书；（3）已在本院进行了CTA扫描，影像符合评估要求；（4）CTA显示在直径≥2 mm的较大冠状动脉上，至少有一处狭窄30%～90%。排除标准：（1）不适合做侵入性造影手术和侵入性FFR测量手术；（2）接受过冠状动脉旁路移植术、支架置入术、心脏起搏器或内膜除颤器电极的植入手术、人工心脏瓣膜置入术等；（3）在冠状动脉CTA进行前后有心肌感染症状；（4）有其他重症疾病不适合参加临床试验；（5）存在心动过速或者显著心律失常；（6）体重指数（body mass index，BMI）＞35 kg/cm2；（7）临床表现呈现急性不稳定状态，包括急性胸痛、心原性休克、不稳定血压状态、严重充血性心力衰竭或急性肺水肿。对符合本研究条件的受试者，在30 d内进行一次ICA/FFR测试并记录测量位置和原始数据，同时在30 d内完成FFRCT的计算，并对FFRCT诊断情况进行评估。本研究已获空军特色医学中心伦理委员会批准备案。

1.2 冠状动脉CTA扫描检查

采用64排双源CT扫描（西门子，德国）进行冠状动脉CTA检查。扫描前即刻舌下含服硝酸甘油0.5 mg。除存在明确禁忌，所有患者均在肘前静脉以5.5 ml/s的速度团注非离子型对比剂（370 mgI/ml，扬子江药业有限公司，中国）。扫描范围自气管隆突下1 cm至心脏下缘1.5 cm。扫描参数如下：管电流290～560 mAs/r；管电压100～120 kV（取决于患者BMI）；旋转时间0.33 s，探测器配置0.75 mm×64 mm×0.6 mm，扫描层厚0.6 mm，间距0.5 mm。所有图像均传输至后处理工作站，由两名有经验的临床医师对图像进行三维重建分析。根据美国心脏协会（American Heart Association，AHA） /美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）冠状动脉血管图像分段评价标准定量评价冠状动脉狭窄程度，管腔直径狭窄＞50%判定为阻塞性冠状动脉病变［5］。

1.3 FFRCT检测方法

FFRCT测试（计算）在北京昆仑医云科技有限公司中心实验室完成，整个计算过程在盲态下进行。该生理功能评估软件集合AI、医学影像、生物医学工程等相关学科的关键技术，应用深度学习对血管的血流动力学功能进行智能精准评估。其基本原理是通过使用自主研发的图像处理技术和功能分析为深度学习算法提供在血管解剖学结构及血流功能上的特征样本库，采用自主开发的深层双向长期递归神经网络模型，充分融合多层神经网络和双向长期记忆递归神经网络各自优势，进行大量数据分析，提取关键的特征参数得到经过验证的训练模型，并应用到新的测量数据上，在保证准确性的同时能够快速得到整个血管树的FFR计算结果。其中多层神经网络学习血管路径上各点的影像特征、结构特征和功能特征，并映射到同一个向量中，即局部特征向量。双向长期记忆综合血管路径上各点的局部特征向量，利用血管所提供的序列信息对整个血管树进行全局化考虑来获取准确的FFR。实际操作中针对经过筛选合格的受试者CTA图像进行提取和三维重建，通过设立血管中心线并调整边界条件构建出受试者真实冠状动脉的三维几何模型，然后模拟对受试者使用腺苷药物后心肌达到最大充血状态下的血液流动，通过仿真结果求解出血管内部压力分布。FFRCT由冠状动脉某一位置平均血压与冠状动脉入口处（主动脉窦分支出冠状动脉位置）平均血压比值计算得到。诊断标准［6］：FFRCT≤0.8即认为该处血管狭窄存在功能性意义，FFRCT＞0.8为阴性。

1.4 ICA-FFR检测方法

ICA及FFR检查由具有资质的心脏介入医师进行，采用Philips或GE Innova 3100-IQ心血管造影机，经右侧桡动脉或股动脉行多部位、多体位选择性ICA，对比剂用碘普罗胺或碘克沙醇。临床医师根据采集的ICA影像判断狭窄位置以及狭窄程度。ICAFFR作为本研究的金标准，由具有资质并且临床经验丰富的医师进行，应用FFR测量系统进行测定，主要测试ICA显影中狭窄程度30%～90%、直径≥2 mm的血管中的病变。测试过程中，位置记录标准参考AHA/ACC冠状动脉血管图像分段评价标准［5］。诊断标准［6］：FFR≤0.8时认为该处血管狭窄存在功能性意义，FFR＞0.8为阴性。

1.5 统计学分析

所有数据采用SPSS23.0和Med Calc16.2软件进行统计学分析。连续变量先进行正态性检验（K-S检验），若符合正态分布则用（x-±s）表示。考虑到同一患者的靶病变可能存在多个冠状动脉分支，因此统计水平包括以患者和血管为研究对象。以ICA-FFR值作为基准，分别以患者和血管为研究对象统计FFRCT在冠心病诊断中的准确性、敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值；分别以患者和血管为研究对象统计FFRCT的ROC曲线下面积（AUC）；以患者和血管为研究对象，采用Pearson相关分析绘制FFRCT值与ICA-FFR值的相关性散点图，并绘制Bland-Altman图检验FFRCT值与ICA-FFR值的一致性。

2 结果

2.1 患者基本情况

本研究拟纳入患者30例，因ICA发现血管狭窄程度不符合研究要求剔除3例，实际完成总数为27例（表1），共有37条血管纳入分析，平均年龄为（60.19±8.83）岁，平均BMI（25.57±3.87）kg/cm2。

2.2 ICA与冠状动脉CTA的病变特征

通过分析冠状动脉CTA及ICA图像，统计在冠状动脉CTA图像、ICA图像中37支血管的病变特征。冠状动脉CTA图像中，20支血管狭窄程度≥50%（54.1%），FFRCT≤0.8的血管为14支（37.8%）。ICA图像中，24支血管狭窄程度≥50%（64.9%），FFRCT≤0.8的血管为13支（35.1%）。

表1 27例患者基本情况［例（%）］

2.3 FFRCT的AUC

以ICA-FFR测量值为金标准，0.8为界值，＞0.8认定为阴性即不存在功能性心肌缺血，≤0.8为阳性即存在功能性心肌缺血。以患者为研究对象，FFRCT的AUC=0.980，AUC＞0.7且差异有统计学意义（95%CI 0.94～1.00，P＜0.0001）。以血管为研究对象，FFRCT的AUC=0.975，AUC＞0.7且差异有统计学意义（95%CI 0.94～1.00，P＜0.0001）。因此可认为DEEPVESSEL FFR具有较好的诊断性能（图1）。

2.4 FFRCT诊断心肌缺血的情况

分别以患者和血管为研究对象，对FFRCT的诊断性能做出评价（表2～3）。以患者为研究对象FFRCT诊断的准确性为88.89%，敏感度为90.91%，特异度为87.50%，阳性预测值为84.33%，阴性预测值为93.33%；以血管为研究对象FFRCT诊断的准确性为89.19%，敏感度为91.67%，特异度为88.00%，阳性预测值为78.57%，阴性预测值为95.65%（表4）。

2.5 FFRCT值与ICA-FFR值的相关性及一致性评价

Pearson相关分析显示，FFRCT值与ICA测量FFR值比较，以患者为研究对象相关系数r=0.692（95%CI 0.53～0.83，P＜0.0001），两组测量值相关性差异有统计学意义，可认为两组测量值高度相关；以血管为研究对象相关系数r=0.668（95%CI 0.50～0.78，P＜0.0001），两组测量值相关，差异有统计学意义，可认为两组测量值高度相关（图2）。采用Bland-altman 进行一致性分析，以血管为研究对象两种检测方法差值均数为0.02，一致性界值为（-0.12，0.16），有3.7%落在一致性界值之外，因此认为两种方法具有较好的一致性（图3）。

表2 以患者为研究对象FFRCT诊断结果（例）

表3 以血管为研究对象FFRCT诊断结果（例）

3 讨论

图1 无创血流储备分数的ROC曲线下面积（AUC） A.以患者为研究对象；B.以血管为研究对象

表4 FFRCT诊断性能

越来越多的研究提示冠状动脉狭窄的严重程度与心肌缺血并不完全一致。一项同时进行解剖学和功能学评价的研究（COURAGE研究）发现，冠状动脉严重狭窄患者中，仅有32%表现出严重心肌缺血，而40%未显示出缺血征象或者仅存在轻度缺血［7］。冠状动脉CTA或ICA检查提示狭窄程度≥50%的病变中，仅有约一半的病变导致了真正的心肌缺血；然而，狭窄程度≤50%的病变也可能会引起心肌缺血，提示冠状动脉解剖学狭窄并不一定代表功能性的心肌缺血。

图2 软件FFR与ICA-FFR测量值相关性散点图 A.以患者为研究对象；B.以血管为研究对象

FFR主要通过计算冠状动脉远端与近端压力的比值而获得，判断冠状动脉狭窄是否引起心肌缺血的临界值为0.75～0.8［8］。多项研究表明，基于FFR检查所做出的临床决策可减少不必要的血运重建［9-10］。DEFER研究［11］也证实FFR是一种安全可靠的功能学评估标准。然而，采用FFR检查仍然不能避免有创操作所带来的风险，同时检查费用较为昂贵。FFRCT是基于常规的冠状动脉CTA图像，通过对成像信息的提取和分析，结合病变特点、左心室心肌质量、血压等综合参数，配合血流动力学数值计算， 实现对于冠状动脉狭窄病变处的FFR无创评价，而且不需要腺苷等药物的充血诱导，很少受病变类型的影响，有助于对狭窄程度做出合理判断，尤其是在CTA图像上显示为临界病变、钙化及弥漫病变等复杂情况时。

图3 FFRCT与ICA-FFR的 Bland-altman 分析（以血管为研究对象）

自2011年起已有多个关于FFRCT的多中心临床注册研究，结果均证明FFRCT与ICA-FFR值具有较高的一致性。DISCOVER-FLOW研究［12］入选了4个中心共103例怀疑或明确的冠心病患者，共评估159支冠状动脉病变血管。结果表明，FFRCT可明显提高对心肌缺血病变诊断的特异度和阳性预测值，降低心肌缺血病变假阳性率。DeFACTO研究［13］入选了5个国家17个中心的252例疑似或明确的冠心病患者。结果显示，FFRCT判断缺血性病变的准确性（73%，95%CI 0.67～0.78）高于CTA（64%，95%CI 0.58～0.70）。和单独的CTA比较，FFRCT更有助于提高诊断心肌缺血病变的准确性和识别度。HeartFlowNXT研究［14-15］入选了10个中心的270例患者，结果显示，不论以血管还是以患者为研究对象，FFRCT对缺血病变诊断的准确性和识别度均高于CTA，能显著增加对缺血病变的敏感度。2016年发表的PLATFORM研究［16］提示FFRCT联合CTA指导的稳定性冠心病患者与计划行ICA的常规诊疗组具有相同的临床疗效，在1年随访中并未发现FFRCT研究组主要不良心血管事件的明显增加，这表明在FFRCT指导下的临床诊疗可明显减少不必要的ICA检查，而且并不增加1年后的主要不良心血管事件风险。在上述临床试验数据的支持下，2017 年英国国家健康与临床优化研究所（NICE）指南［17］正式推荐FFRCT为胸痛患者ICA检查的一线筛查工具，用于稳定性胸痛患者的病因评估，认为 FFRCT 可减少不必要的有创检查和治疗，平均为每例患者节约约 214英镑的医疗开销。

但目前研发的FFRCT软件产品尚存在三个需要解决的问题：（1）血流动力学模拟算法尚需改进，利用静息下的CTA数据模拟最大充血状态下的压力情况，会造成模型的偏差；（2）运算较为复杂，多需远程服务器运算和专业人员操作，耗时较长，完成1例患者最快需4 h，进一步改进目标使缩短至30 min 以下才能实现临床应用；（3）FFRCT对CTA图像质量要求较高， 存在不成功的风险。本研究采用的冠状动脉生理功能评估软件是一款新型的国内自主研发基于AI技术的冠状动脉生理功能评估软件，应用AI深度学习技术取代FFRCT所需的复杂运算过程。该软件基于图像的解剖学信息，利用AI计算出FFRCT，其技术核心是由海量的人工神经元组成的神经网络。在模型训练阶段，系统通过大量训练数据将包括影像亮度、梯度、纹理等影像学特征和血管信息、狭窄程度、冠状动脉结构等结构学特征同FFR建立非线性模型，并以特定拓扑结构和权重参数的形式存储在神经网络中。在临床应用时，神经网络首先从影像中自动提取患者的血管树结构，对血管树路径上每一个目标点通过结构学和影像学特征，在网络中找出与之匹配的结构和权重参数，从而计算出对应的FFR值。同计算血流动力学方法相比，该系统将最耗时的模型训练放在了线下，省去了大量数据计算，大大加快运算速度，培训过程完成后，每例FFRCT的计算时间可缩短至5 min，同时能根据训练样本生成对应模型，避免了经验模型的局限性，其计算性能和准确性随数据量增加而不断提升。本研究通过对27例患者共37支血管进行分析，证实了FFRCT对功能性心肌缺血具有较好的诊断准确性，与DISCOVER-FLOW、DeFACTO及HeartFlow NXT研究的主要指标（准确性、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值等）均较为一致，上述三项研究的诊断准确性以患者为研究对象分别为87.40%、73.00%、81.00%，以血管为研究对象分别为84.30%、69.04%、86.00%。本研究以患者及血管为研究对象的诊断准确性分别为88.89%、89.19%，结果表现更为理想。本研究同时显示，以患者及血管为研究对象FFRCT的ROC的AUC分别为0.980和0.975， FFRCT值与ICA-FFR值之间呈显著正相关；采用Bland-altman进行一致性分析也表明，两种方法具有较好的一致性。由此证实了FFRCT在诊断心肌缺血中具备可靠性与准确性。

综上所述，本研究以ICA-FFR为基准，证实国产DEEPVESSEL FFR软件在诊断心肌缺血的准确性、ROC的AUC以及FFRCT计算速度等方面得出较好的结果，结合AI深度学习技术的FFRCT将进一步推动其在临床中的推广，在诊断冠心病和指导干预治疗方面应用前景广阔。由于入选患者的限制，本研究仅对该技术的临床应用进行了初步探索，课题组正在进一步入选患者，对该技术诊断价值的全面评估将在后续更大规模的试验中完善。