脑梗死患者同型半胱氨酸与颈动脉内膜中层厚度的关系研究

钟旗，蓝香琳，唐革秀，李维平，潘鹏克，韦仕荣

动脉粥样硬化早期表现为颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thicknes，cIMT）增加，之后逐渐进展形成斑块。有研究表明cIMT增厚是脑梗死的高危因素[1]。超声测量cIMT可作为评估动脉粥样硬化严重程度的非侵入的测量指标[2]。Hcy是甲硫氨酸代谢过程中形成的含巯基的氨基酸，被认为是卒中危险因素之一。目前针对急性脑梗死患者血浆Hcy水平与cIMT的关系研究较少。本研究旨在探讨急性脑梗死患者血浆Hcy浓度对cIMT的影响。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性队列研究，连续选取2017年1月-2018年12月在广西河池市人民医院住院的患者。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》脑梗死诊断标准[3]；②发病14 d内入院；③入院7 d内完成颈部血管超声测量cIMT，且住院24 h内采集静脉血完成了Hcy水平测定；④临床资料完整。排除标准：①年龄＜18岁；②入院前3周内服用过影响Hcy代谢的药物，如苯妥英钠、卡马西平、叶酸、维生素B6、维生素B12等；③合并肾功能衰竭、甲状腺疾病、恶性肿瘤等可能影响Hcy水平的疾病；④颈部超声检查缺失的患者。

1.2 临床及实验室数据采集 记录入组患者的年龄、性别等人口学资料；记录患者入院24 h内的血浆Hcy、空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C、糖化血红蛋白、hs-CRP、肝肾功能等指标；记录患者吸烟史、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、既往卒中病史等血管危险因素；根据病历记录获得血压、身高、体重并计算BMI；入院时NIHSS评分，按照TOAST分型确定脑梗死的亚型。在本研究中将血浆Hcy≥10 μmol/L定义为高Hcy血症。高血压合并高Hcy血症定义为H型高血压。

1.3 颈动脉超声评估 所有患者入院后7 d内接受颈动脉超声检查。使用探头频率7～12 Hz的扫描仪（日立ARIETTA70）来扫描双侧颈动脉。cIMT定义为腔内膜交界面至外膜上层之间的距离，以后壁值为标准。进行纵向扫描以测量3个位置的平均值：颈总动脉分叉、颈总动脉近端1.0 cm和颈内动脉分叉远端1.0 cm，取左右两侧cIMT的平均值纳入分析[4]。根据cIMT是否≥1 mm分为cIMT增厚组和无cIMT增厚组。

1.4 数据比较 比较cIMT增厚组和无cIMT增厚组患者的人口学资料、实验室检查结果、血管危险因素等因素，并对Hcy水平和cIMT的关系进行多因素分析。

2 结果

2.1 一般资料 研究共纳入226例急性脑梗死患者，平均年龄（67.5±10.7）岁，其中男性63例（28%）。163例（76.1%）患者伴有高Hcy血症。184例（81.4%）患者合并有高血压，其中H型高血压的患者占65.5%（148例），糖尿病患者59例（26.1%），冠状动脉粥样硬化性心脏病37例（16.4%），心房颤动11例（4.9%），吸烟35例（15.5%），既往卒中病史43例（19.0%）。cIMT增厚组192例（84.5%），男性50例（26.2%），平均年龄（69.1±9.7）岁；无cIMT增厚组34例，男性13例（38.2%），平均年龄（58.2±1.2）岁。

2.2 单因素比较结果 cIMT增厚组血浆Hcy、hs-CRP水平高于无cIMT增厚组，年龄、脉压差大于无cIMT增厚组，差异有统计学意义，其他因素差异无统计学意义（表1）。

2.3 回归分析结果 以cIMT为因变量，Hcy为自变量进行回归分析，在未调整任何变量的回归模型中，β值为0.047（95%CI0.015～0.079，P=0.004）。在调整了年龄、性别、脉压差、hs-CRP的回归模型中，β值为0.037（95%CI0.007～0.068，P=0.002）。该回归分析结果表明，在急性脑梗死患者中，Hcy对cIMT有独立影响，Hcy每升高10 μmol/L，cIMT增加0.037 mm。

表1 影响cIMT增厚的单因素分析

3 讨论

cIMT是目前临床评估患者动脉粥样硬化的常用指标[2]。根据欧洲2011年颈动脉内膜中层增厚和斑块形成的共识，超声检测下cIMT的正常值应＜1.0 mm；cIMT在1.0～1.5 mm为内膜增厚；cIMT≥1.5 mm为动脉粥样硬化斑块形成[4]。既往有研究显示cIMT是多种动脉粥样硬化性疾病，如脑梗死和冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素[5]。2007年的一项荟萃分析表明，cIMT每增加0.1 mm，心肌梗死风险增加15%，卒中风险增加18%[6]。

目前，认为血浆Hcy升高是脑梗死的危险因素之一[7]。国内最新的一项前瞻性研究表明，在中国成年高血压人群中，总Hcy每降低20%，首次卒中风险降低7%[8]。升高的Hcy可能通过减弱抗凝血过程、增强血小板反应性、增加凝血酶产生、增强因子V活性、减弱纤维蛋白溶解潜能和损伤血管内皮功能等几种机制参与血栓形成和动脉粥样硬化的发生和发展[9]。

尽管cIMT和Hcy分别为脑梗死的独立危险因素，但是血浆中的Hcy如何影响cIMT目前仍不清楚。吴德云等[10]在纳入6000多例卒中高危人群的研究中发现，高水平Hcy是颈动脉粥样硬化斑块形成的独立危险因素，颈动脉斑块的形成率与血Hcy水平正相关。刘明勇等[11]回顾性分析了196例急性脑梗死患者的血清Hcy与颈动脉粥样硬化斑块的关系，发现Hcy与颈动脉斑块的最大厚度正相关，在非心源性脑梗死患者中Hcy是颈动脉粥样硬化斑块形成的独立危险因素。上述研究虽然证明Hcy可能促进颈动脉粥样硬化斑块的形成，但没有对Hcy与动脉粥样硬化斑块形成初期cIMT的关系进行分析。本研究结果涵盖了cIMT阶段和后期斑块形成阶段，在调整了年龄、性别、脉压差、hs-CRP后，血浆Hcy水平升高是cIMT的独立影响因素，血浆Hcy每升高10 μmol/L，cIMT增厚0.037 mm。这个量化的关系对急性脑梗死后临床降Hcy的二级预防策略具有一定的参考意义：可能需要大幅度降低Hcy，才能获得有限的降低cIMT的效果。

Hcy与cIMT的正相关也在H型高血压和糖尿病患者中得到了证实。我国研究者发现，在H型高血压患者中，随着Hcy值增加，cIMT值也相应增加[12]。国外一项研究发现，在糖尿病患者中，血浆总Hcy与cIMT呈正相关[13]。而日本一项包括289例健康人的研究表明，Hcy与cIMT无关，与年龄、性别和收缩压有关[14]。另一项研究Hcy和cIMT关系的荟萃分析也发现，Hcy和cIMT仅在有血管疾病的患者中具有弱相关性，在健康人群中没有关联[15]。此外在一项包含10项随机对照试验包含2052例受试者的荟萃分析中，以补充叶酸为治疗方法，以cIMT的降低为终点事件之一。结果显示补充叶酸可在慢性肾病和冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中显著降低cIMT进展；而在仅伴有Hcy升高的健康受试者中没有观察到cIMT降低[16]。综合上述研究结果，提示Hcy与cIMT可能仅在具有动脉粥样硬化的高风险或疾病的人群中呈正相关性；而在健康人群中没有相关性。本研究针对的是急性脑梗死患者中Hcy与cIMT的关系研究，患者中高血压、糖尿病等血管危险因素发生比例较高，也同样证实在累及血管的疾病中，血浆Hcy水平升高与cIMT有关。

本研究不足之处是样本量较小，仅是一项单中心的观察性研究，结果可能存在一定程度的偏倚；另外，研究中没有对颈动脉内膜增厚和斑块形成的程度进行区分，也没有对cIMT进一步进展为动脉粥样硬化斑块进行随访，没有针对Hcy对cIMT的长期影响进行研究。后期会进一步针对该领域进行更大样本量和更长期的随访研究。

【点睛】本文对住院患者的资料进行回顾性分析，发现对于急性脑梗死患者血浆Hcy水平是颈动脉内膜中层厚度的独立影响因素，提示Hcy可能参与动脉粥样硬化起始阶段的病理过程。

本期常见缩略语对照表

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影像学检查 生化及检验学指标CT：计算机断层扫描 CTA：CT动脉造影技术 CTP：CT灌注成像 DSA：数字减影血管造影 DWI：弥散加权成像 FLAIR：液体衰减反转恢复序列 fMRI：功能磁共振 MRA：磁共振血管成像 MRI：磁共振成像 NCCT：CT平扫 PWI：灌注加权成像 SWI：磁敏感加权成像 TCD：经颅多普勒超声 TOF-MRA：时间飞跃法-磁共振血管成像 统计 CI：可信区间 HR：风险比 OR：比值比 量表 mRS：改良Rankin量表 ALP：碱性磷酸酶BUN：尿素氮Cr：肌酐CRP：C反应蛋白LDL-C：低密度脂蛋白Hcy：同型半胱氨酸HDL-C：高密度脂蛋白hs-CRP：超敏C反应蛋白IL：白细胞介素TC：总胆固醇TG：三酰甘油UA：尿酸WBC：白细胞计数疾病TIA：短暂性脑缺血发作其他BMI：体重指数mTICI：改良脑梗死溶栓分级TOAST分型：急性卒中治疗低分子肝素试验分型rt-PA：重组组织型纤溶酶原激活剂NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表