体检人群新发脑出血相关危险因素分析——一项来自社区的观察性研究

王丹丹，王安心，张倩，张怡君，赵性泉

脑出血是神经科常见的危重症之一，较脑梗死而言有更高的致残率和致死率。2016年全球疾病负担报告中指出，中国人群中出血性卒中发病率为126.34/10万，患病率为406.16/10万，伤残调整寿命年为1639.15/10万，对家庭和社会都造成了沉重的精神和经济负担[1-4]。因此，本研究从体检人群入手，通过长期随访，分析新发脑出血患者一般临床资料，包括个人史、生活习惯、既往史及基本化验检查的特点，以期为我国脑出血疾病的防控，尤其是一级预防，提供更有针对性的指导和建议。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象 研究对象为开滦研究体检人群，开滦研究是一项基于唐山市开滦社区的大型前瞻性队列研究。连续性纳入2006年6月-2007年10月开滦社区的体检人群。入组标准：①年龄≥18岁；②同意参加开滦研究并签署书面知情同意书。排除标准：①基线期即有卒中病史者；②未完成随访者。本研究经开滦医院和首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准。

1.2 基线数据采集 所有受试者均接受问卷调查、体格检查及实验室检查，由开滦社区的11家医院共同完成。

1.2.1 问卷调查 在基线期，按照统一的研究方案设计调查问卷，由经过统一培训的医务工作者对受检者进行面对面逐条询问并填写。问卷内容主要包括：人口学信息（年龄、性别、家庭人均月收入、教育程度），行为生活方式调查（吸烟、酗酒、每日盐摄入量、体力活动），疾病史（高血压、糖尿病、心肌梗死、心房颤动、脂代谢紊乱、恶性肿瘤等）。其中，既往疾病史应有相关医疗文书所证实，或经专科医师确诊；若既往受检者不知患有某病，而调查时查出，则认为受检者既往未患此病。

家庭人均月收入分类：＜1000元、≥1000元；教育水平分类：大学及以上、高中及以下；每日盐摄入量分类：低（＜6 g/d）、高（≥6 g/d）；体力活动分类：经常（≥3次/周，每次持续30 min以上）、不足（≤2次/周，每次持续30 min以上）。

吸烟定义：连续每日吸烟满一年；酗酒定义：连续每日饮酒满一年；高血压定义：既往确诊为高血压病，或口服降压药物，或收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg；糖尿病定义：既往确诊为糖尿病，或目前口服降糖药或使用胰岛素，或空腹血糖≥7 mmol/L（126 mg/dL）；脂代谢紊乱定义：既往确诊为高脂血症，或目前应用降脂药，或TC≥5.7 mmol/L（220 mg/dL）或TG≥1.7 mmol/L（150 mg/dL）或HDL-C＜1.04 mmol/L（40 mg/dL）。

1.2.2 体格检查 主要测量身高、体重、血压等，所有指标均由经过专门训练的医务工作者依照操作手册进行测量。

1.2.3 实验室检查 主要测量受检者空腹血糖、TC、HDL-C、LDL-C、TG、hs-CRP水平。

采集受检者清晨空腹（禁食8 h以上）肘前静脉血，置于乙二胺四乙酸真空管内，在室温24 ℃下，离心10 min，取上层血清在4 h内进行测量。

TC采用总胆固醇氧化酶法进行检测，HDL-C和LDL-C采用直接法进行检测，TG采用过氧化物酶抗过氧化物酶抗体复合物法测量。上述测量试剂由上海名典生物工程公司提供，使用开滦总医院中心实验室日立7606（日本东京日立公司）自动分析仪进行处理。空腹血糖采用己糖激酶/葡萄糖-6磷酸脱氢酶方法（中生北控生物科技股份公司）进行检测。hs-CRP采用高敏感浊度测定法（日本东京Kanto Chemical有限公司）进行检测。

1.3 新发卒中的评价 开滦研究的主要结局是首发卒中，即首次非致死性卒中事件或不伴之前非致死性事件的卒中死亡。非致死性卒中定义为突发局灶性神经功能缺损症状体征，持续24 h以上无缓解，且发病原因确定为血管性机制。卒中的诊断依据世界卫生组织的标准，结合头部CT或MRI确诊[5]。开滦社区全部11家医院采用相同的诊断标准，由二级以上医院的专科医师确诊，如果有无法确定的病例，提交学术委员会3位专家确定。通过查询医院的出院证或者联系受检者本人询问卒中发生情况。所有的卒中结局均经数据安全监督委员会和临床结局仲裁委员会确认。经CT或者MRI诊断的无临床症状的腔隙性脑梗死、静息性脑梗死不纳入卒中病例。如果在随访期间研究对象曾发生2次及以上的卒中，计作1个卒中病例，以第一次发生卒中的时间为准。纪录结局后将所有入组患者按照是否发生新发卒中分为对照组（无新发卒中事件）和卒中组（有新发卒中事件），卒中组按照新发脑梗死或新发脑出血事件分为两个亚组。本研究重点关注新发脑出血事件。

1.4 随访 自基线调查开始，每24个月对所有受检者进行一次随访，随访人员由医务工作者组成，均经过统一培训，使用统一的随访问卷。随访过程中，出现失语、失聪等不能完成随访问卷者由其家属回答问卷内容。

每24个月对受检者进行一次体检。体检内容及方法均与基线调查时一致。

1.5 统计学分析 所有数据均录入Oracle数据库，采用SAS 9.1软件（美国北卡罗来纳州Cary SAS研究所）进行统计分析。符合正态分布的连续变量以表示，采用t检验及方差分析进行比较。分类变量以频数（百分比）表示，采用卡方检验进行比较。将单因素分析中涉及的受检者一般临床资料、个人史纳入Cox比例风险回归模型分析脑出血风险。分析均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线数据 基线期共入组101 510例受检者。排除2507例既往有卒中病史及4010例未完成随访或随访信息不完整的受检者，最终研究共纳入94 993例受检者。随访期间，共有3568例（3.8%）受检者出现新发卒中事件，其中发生脑出血事件者746例（0.8%）。

2.2 单因素分析结果 通过对受检者一般临床资料分析发现，脑出血组中与对照组相比，男性、高龄、低收入、低学历、BMI、高血压、糖尿病、脂代谢紊乱和心房颤动病史比例明显升高，其差异具有统计学意义（表1）。

2.3 多因素分析结果 将单因素分析中涉及的受检者一般临床资料、个人史纳入Cox比例风险回归模型分析发现，高收缩压、高舒张压、高血糖及高hs-CRP是脑出血事件的独立危险因素，校正相关危险因素后，高收缩压、高舒张压与高血糖是新发脑出血事件的独立危险因素（表2）。

表1 脑出血组与健康对照组一般临床资料比较

3 讨论

卒中危险因素众多，Martin J.O'Donnell等[6]研究提示，高血压、糖尿病、血脂代谢紊乱、心脏病、吸烟、酗酒、不健康饮食、肥胖、体力活动不足和心理因素这10项可纠正的危险因素可以解释超过90%的卒中，其中与脑出血关系最密切的危险因素仍为高血压。此外，一些抗栓药物及可卡因类药物的使用也与脑出血事件的发生存在着一定的关系[6-8]。本研究发现，上述危险因素中涉及的高BMI、高血压、糖尿病、脂代谢紊乱和心房颤动病史与脑出血之间的密切关系。不达标的血压、血糖水平对脑出血的发生影响更大。

高血压是目前公认的与脑出血关系最为密切的一项危险因素。我国高血压发病率高，但控制率仅为15%左右[3]。许多研究提示高血压会导致脑出血事件的发生和复发，国际部分大型研究已经充分证实了高血压对脑出血发生及不良预后的影响[9-12]。Craig S.Anderson 等[13]研究证实早期强化降压可以改善脑出血患者的功能预后，且不增加出血及死亡率。因此，当前的美国心脏学会/美国卒中学会指南也推荐了在急性期脑出血患者当中，收缩压降至140 mm Hg以下是安全的且可以有效地改善功能预后[14]。本研究发现，对于新发脑出血患者而言，高收缩压和高舒张压，都是新发脑出血的独立危险因素。

血糖异常升高会影响细胞内皮功能，导致小血管发生病变，在颅内则可能会出现不同程度的微出血病灶或微小动脉瘤形成，继而发生脑出血[15-16]。且研究提示，血糖的异常升高也是脑出血事件发生及不良预后的一项独立危险因素[4，17-18]。本研究同样发现了血糖水平的升高对新发脑出血事件的预测价值，提示人群应该尽量控制血糖于正常水平，以减少卒中事件的发生。

不同血脂水平与脑出血事件的相关性一直是近年来研究的热点，至今尚无定论。一些研究提示过低的血脂水平，如过低的LDL-C、TC或TG可能会发生协同作用，引起炎症反应的激活，在红细胞膜上发生反应，导致红细胞坏死、颅内动脉内皮细胞破裂，继而引起脑出血事件的发生[19-22]。另外一些研究发现他汀类药物的使用可能会改善脑出血患者的预后[23-24]。本研究中，对于新发脑出血患者而言，无论何种血脂指标升高，均不能预测脑出血事件的发生。因此，究竟不同血脂指标控制在什么范围内可以最大限度地降低脑出血仍是目前需要继续研究的内容。

表2 脑出血事件相关危险因素分析

此外，本研究还发现hs-CRP的异常升高是脑出血事件发生的独立危险因素，但校正相关危险因素后该统计学差异消失。在既往的报道中，曾有研究提示CRP等炎症因子在脑出血后可能会在体内异常大量释放，且其水平可能与脑出血等事件的预后相关[25]。笔者团队在既往研究中曾计算hs-CRP与卒中事件的关系，并未发现其与新发脑出血事件之间的相关性[26]。经过了近10年的随访，本次研究发现hs-CRP对新发脑出血具有预测价值，考虑一些炎性反应可能确实对脑血管会产生一定的影响，在未来的研究中，需要更多大型长期的队列研究对这一发现给予证实。

本研究尚存在一定的局限性。第一，本研究的对象主要来自开滦集团，这可能与中国其他地区甚至全球其他国家存在明显的地理和经济文化上的区别，特别是作为一个工业城市，更大比例的受检者为体力劳动者，因而本研究的结论尚不能直接外推到其他人群。第二，本研究不能完全排除人群纳入时的选择偏倚，因为相对健康的人有可能会拒绝参加体检，在未来的研究中，会力争纳入更多不同地区人种人群进行进一步分析总结。第三，由于本研究为一大型人群的观察性研究，因此对于人群中新发脑出血患者未能更进一步收集其出血相关的数据，如具体出血部位、出血体积、并发症、预后等情况，且人群并没有能够进一步完善头颅CTA、MRI等辅助检查进一步明确患者出血原因及颅内病变情况等，这使数据的二次分析受到了一定影响。

综上所述，在中国北方人群中，高龄、男性、低学历、高BMI者脑出血发病率明显升高，要严格控制卒中相关危险因素，过高的血压、血糖水平都会增加脑出血事件的发病率。在日常生活中，关注自身健康水平，积极预防、治疗高血压、糖尿病等可控危险因素显得尤为重要。

【点睛】本研究发现高血压、高血糖及其他相关指标与新发脑出血事件的相关性，为脑出血的一级预防提供了一定的指导价值。