血浆置换应用羟乙基淀粉替代部分血浆治疗肝衰竭的临床观察

李 爽， 周 莉， 刘 静， 段钟平， 陈 煜

首都医科大学附属北京佑安医院 1.疑难肝病及人工肝中心； 2.泌尿中心血液透析室； 3.肝衰竭与人工肝治疗研究 北京市重点实验室，北京 100069

目前临床上单次血浆置换(plasma exchange,PE)治疗多采用2 500～3 000 ml新鲜冰冻血浆作为置换液[1]。但由于目前血资源紧张，血液制品的投浆量和需求呈现高度失衡，往往得不到足够的血浆进行PE治疗。在置换初始，采用安全有效的制剂部分替代血浆应用于PE治疗是解决当前血浆紧缺问题行之有效的方法。目前临床常用的血浆替代品包括人血白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐及晶体液等。羟乙基淀粉具有稳定扩容、快速清除毒素、不良反应较少、价格低廉等优点，作为一种血浆替代产品已经被广泛应用于临床[2-3]。但应用羟基乙淀粉替代部分血浆进行PE治疗后，肝衰竭患者胆红素反弹情况等问题一直未见报道。因此本研究回顾性分析运用羟乙基淀粉替代部分血浆应用于PE治疗前后肝衰竭患者肝功能等指标的变化情况，并与全部应用新鲜冰冻血浆进行 PE 治疗的肝衰竭患者肝功能变化情况对比，探讨羟乙基淀粉在PE治疗中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年1月至2017年1月在北京佑安医院诊断为肝衰竭并进行PE治疗的住院患者80例，共进行治疗125次。肝衰竭的诊断参照《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[4]。排除标准：(1)肝外胆汁於积所致黄疸进行性加深；(2)既往行肝移植的患者；(3)合并严重基础疾病，包括未被控制的有临床意义的心脏、肺、肾脏、消化、神经、精神疾病、免疫性疾病、代谢性疾病等；(4)全身或局部恶性肿瘤。根据置换量及置换液成分不同分为血浆组和代血浆组。血浆组共48例患者，其中急性肝衰竭(ALF)5例，亚急性肝衰竭(SALF)5例，慢加急性肝衰竭(ACLF)29例，慢性肝衰竭(CLF)9例；乙型肝炎35例，酒精性肝炎5例，乙肝合并酒肝4例，药物性肝炎3例，病因不明1例。代血浆组共32例患者，其中ALF 3例，SALF 3例，ACLF 22例，CLF 4例；乙型肝炎24例，酒精性肝炎3例，药物性肝炎3例，病因不明2例。

1.2 研究方法80例患者入院后均予内科综合治疗，包括一般支持治疗，病因治疗，保肝、退黄、促进肝细胞再生，补充能量与维生素，补充白蛋白(ALB)、血浆等血制品，及时纠正酸碱平衡紊乱，防治并发症等。PE使用日本Plasauto IQ-21血液净化装置及配套治疗管路，血浆分离器型号为Plasmaflo-OP08W。治疗中调节血液泵速度为120～150 ml/min，血浆分离速25～30 ml/min，血浆分浆比例为30%。PE治疗前常规给予盐酸异丙嗪25 mg肌肉注射预防血浆过敏。血浆组每次治疗用新鲜冰冻血浆量为2 000 ml，共进行治疗70次。代血浆组每次治疗用新鲜冰冻血浆量为2 000 ml，羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液500 ml，共进行治疗55次。观察治疗前后主要生化指标，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、ALB、球蛋白(GLO)等；治疗后24 h及72 h TBIL、DBIL。计算治疗后即刻各项指标下降率，计算治疗后24 h下降率=[(治疗前-治疗后24 h)/治疗前]×100%；治疗后72 h下降率=[(治疗前-治疗后72 h)/治疗前]×100%。

2 结果

2.1 入组患者一般情况血浆组48例患者，男40例，女8例，平均年龄44.0岁(27～78岁)，共进行治疗70例次；代血浆组32例患者，男25例，女7例，平均年龄48.0岁(24～76岁)，共进行治疗55例次。两组患者在年龄、性别、人均治疗次数及病情严重程度等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

2.2 治疗前后血清生化指标变化两组治疗前后ALT、AST、TBIL、DBIL、GLO比较，差异有统计学意义(P<0.05)；血浆组ALB水平治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)，代血浆组治疗后ALB较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

2.3 两组治疗后肝功能指标下降率比较治疗后代血浆组TBIL、DBIL、AST下降率明显高于血浆组(P<0.05)；两组ALT、GLO下降率比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表1 两组患者治疗前基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data before treatment between two groups

表2 两组治疗前后生化指标变化情况Tab 2 Comparison of biochemical indicators before and after treatment between two groups

表3 两组治疗后肝功能指标下降率比较Tab 3 Comparison of the decrease rate of liver function indexes between two groups after treatment %

2.4 两组治疗后24 h及72 h TBIL下降率比较血浆组与代血浆组治疗后TBIL随时间变化的趋势大致相同，两组治疗后TBIL均明显下降，治疗后24 h快速反弹，治疗后72 h胆红素水平趋于稳定且略较前下降；与治疗前相比，两组治疗后即刻、治疗后24 h、72 h TBIL水平均显著下降(P<0.01)(见图1)。 血浆组治疗后24 h及72 h TBIL下降率均低于代血浆组，差异无统计学意义[24 h：(9.3±14.3)%vs(12.4±14.6)%，P>0.05；72 h：(9.6±18.8)%vs(16.4±14.6)%，P>0.05)](见图2)。提示治疗后两组TBIL“反弹”程度差异无统计学意义。

2.5 不同胆红素水平患者治疗后 24 h及72 h TBIL下降率的变化情况按照胆红素水平不同，将患者分为高胆红素组(TBIL≥342 μmol/L)和低胆红素组(TBIL<342 μmol/L)。低胆红素组共44例次，其中血浆组31例次，代血浆组13例次；高胆红素组共81例次，其中血浆组39例次，代血浆组42例次。无论胆红素水平高低，治疗后即刻，代血浆组TBIL下降率均明显高于血浆组，差异有统计学意义[高胆红素组：代血浆组(42.8±10.6)%vs血浆组(37.9±8.7)%，P<0.05；低胆红素组：代血浆组(42.3±10.0)%vs血浆组 (34.06±9.6)%，P<0.01]。无论胆红素水平高低，血浆组与代血浆组治疗后 24 h、72 h TBIL下降率比较，差异均无统计学意义(P>0.05,见图3)。两组治疗后即刻、治疗后 24 h及 72 h TBIL 均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)(见图4)。

图1 TBIL随时间变化趋势 Fig 1 Trend of TBIL with time

图2 治疗后24 h及72 h TBIL下降率的比较 Fig 2 Comparison of TBIL decline rates at 24 hours and 72 hours after treatment

图3 胆红素水平不同患者治疗后24 h及72 h TBIL下降率的比较 A：高胆红素组；B：低胆红素组 Fig 3 Comparison of TBIL decline rates in patients with different bilirubin levels at 24 hours and 72 hours after treatment A: high bilirubin group; B: low bilirubin group

图4 两组TBIL随时间变化趋势 A：高胆红素组； B：低胆红素组 Fig 4 Trend of TBIL with time in two groups A: high bilirubin group; B: low bilirubin group

3 讨论

PE治疗肝衰竭在临床上已取得显著疗效，其不仅可以清除肝衰竭患者体内毒素，同时补充新鲜血浆(含有血浆蛋白、凝血因子、补体、调理素等肝细胞再生所需的生理活性物质)[5-6]，越来越多的研究证实,PE联合内科综合治疗可以降低肝衰竭患者死亡率[7-8]。但由于目前血源紧张，PE的开展受到了一定限制。羟乙基淀粉作为一种血浆替代产品，在临床应用已相当广泛。有研究显示，应用羟乙基淀粉替代部分血浆进行PE治疗，替代量每次为500～1 500 ml，治疗后肝衰竭患者的肝功能指标有显著性改善，且羟乙基淀粉应用比例≤25%总置换量时对胆红素的清除效果更显著，对机体的不良影响更小[9]。然而应用羟基乙淀粉替代部分血浆进行PE治疗后，肝衰竭患者胆红素反弹情况等问题一直未见报道。

本研究结果显示，治疗后代血浆组TBIL、DBIL、AST下降率均明显高于血浆组。代血浆组治疗后24 h、72 h TBIL下降率虽仍高于血浆组，但差异无统计学意义。进一步分析发现，无论胆红素水平高低，血浆组与代血浆组治疗后24 h、72 h TBIL下降率比较，差异均无统计学意义。提示PE治疗中加用羟乙基淀粉可以提高TBIL清除率，但对于降低肝衰竭患者治疗后胆红素“反弹”幅度并无显著作用。羟乙基淀粉进入体内24 h后，在血中浓度逐渐降低,并很快排出[10]。考虑由于羟乙基淀粉药代动力学特性，使代血浆组治疗后24 h及72 h胆红素下降率与血浆组差异不大。

羟乙基淀粉虽然可以部分替代血浆进行扩容，但不能完全替代人体血浆的功能。本研究结果显示，血浆组ALB水平治疗前后差异无统计学意义，而代血浆组治疗后ALB水平较治疗前明显降低。有研究显示，在烧伤患者中应用羟乙基淀粉可导致血清ALB水平降低[11]。同时有研究显示，使用5%白蛋白联合羟乙基淀粉替代部分血浆进行PE治疗后，肝衰竭患者临床症状、肝功能指标均有显著性改善，与治疗前比较，治疗后ALB水平差异无统计学意义，与完全使用血浆进行PE治疗的效果差异无统计学意义，具有较好的安全性[12]。提示当使用羟乙基淀粉部分替代血浆进行PE治疗后，应注意及时补充ALB。然而与既往研究不一致的是，孙潺等[9]研究结果显示，羟乙基淀粉的用量>25%总置换量时，患者血清ALB显著下降(P<0.05)，但≤25%时ALB下降不明显。推测其原因可能是在孙潺等的研究中羟乙基淀粉用量≤25%组包括了小于25%及等于25%两部分，而本研究代血浆组羟乙基淀粉用量均等于25%总置换量，导致出现不同的结果。

综上所述，与全部应用血浆作为置换液相比，在应用血浆的基础上加用羟乙基淀粉作为置换液进行PE治疗可以提高治疗后即刻胆红素的清除率，但不能降低治疗后胆红素的“反弹”幅度；当使用羟乙基淀粉部分替代血浆进行PE治疗后，应注意必要时ALB的补充。