肝硬化患者内镜预防食管胃静脉曲张再出血：10年经验

曾晓清， 陈 洁， 罗添成， 李 锋， 马丽黎， 王 剑， 陈世耀,

复旦大学附属中山医院 1．消化科； 2．内镜中心，上海 200032

我国约有3 000万人感染慢性乙肝，每年慢性乙肝患者中肝硬化的发生率为2%～10%[1]。除了乙肝外，丙肝诊断率逐年上升，随着疾病谱整体由感染性疾病向非感染性疾病迁移，酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝硬化、胆汁性肝硬化等原因造成的肝硬化发病率也在上升[2-3]。急性食管胃静脉曲张(gastroesophageal varice, GOV)破裂出血是肝硬化最常见的致死原因[4]，是导致肝硬化患者住院、肝移植和死亡的主要原因[5]。

据既往报道，胃静脉曲张在门脉高压患者中的发生率为5%～33%，2年出血率约为25%[6]。既往研究对贲门周围血管或1型胃静脉曲张(GOV1)型静脉曲张，多采用内镜下套扎治疗。从血管来源看，食管静脉曲张和GOV1均由胃左静脉的血流量增加和血管扩张形成。食管静脉曲张是GOV1的延伸，具有相同的静脉引流[7]。在GOV1中胃静脉曲张的阻断同时可以减轻食管静脉曲张，单纯套扎食管曲张静脉可能导致胃静脉曲张加重。此外，组织黏合剂是一种水样固化物，与血液接触数秒后即产生聚合固化，可迅速有效地闭塞血管且预防复发。而套扎治疗后局部溃疡，愈合后疤痕形成，曲张静脉消失，但易复发。本中心从2010年开始开展内镜下胃静脉曲张组织黏合剂治疗，采用三明治夹心技术[8]。对合并食管静脉曲张的患者，在组织黏合剂治疗的同时行套扎或硬化剂治疗[9-10]。

基于上述背景，我们通过回顾并随访2004-2013年10年间肝硬化GOV内镜治疗方式的转变，及其再出血和生存情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料从复旦大学附属中山医院肝硬化GOV数据库中检索2004年1月1日至2013年12月31日，年龄>18岁，至复旦大学附属中山医院就诊，经胃镜检查确诊存在GOV且曾有过出血的肝硬化患者。排除标准[8]：(1)患者接受内镜治疗前就因不能控制的急性出血而死亡；(2)合并肝癌或其他恶性肿瘤；(3)合并严重系统疾病，如心衰、肾衰、呼衰等；(4)既往接受内镜、手术、介入等治疗作为二级预防；(5)非肝硬化的门脉高压症；(6)未接受内镜治疗的患者；(7)CTA显示有门体分流存在不适合内镜下治疗。

1.2 研究方法通过数据库收集患者年龄、性别、肝硬化病因、入院病史，记录内镜治疗前1～7 d实验室检查。GOV的诊断和分型根据中华医学会消化内镜学分会《食管胃静脉曲张内镜下诊断和治疗规范试行方案(2003年)》，食管静脉曲张分为轻、中、重度；胃静脉曲张分型根据Sarin分型分为GOV1型、GOV2型及IGV型，同时有GOV1和GOV2为GOV3型[11-12]。

食管静脉曲张均采用内镜下套扎术(EBL)或内镜下注射硬化剂治疗(EIS)。组织黏合剂治疗采用三明治夹心技术，先注射碘油或聚桂醇(天宇制药，陕西)，然后注射组织黏合剂(北京康派特医用胶黏合剂有限公司，北京)，再注射碘油或聚桂醇[8]。所有内镜诊断和治疗皆由经验丰富的内镜医师进行。结合病史、门诊及电话随访获取随访资料。治疗转换包括：(1)转为外科脾切除术+联合断流术手术；(2)转为TIPS介入手术。

1.3 结果评价标准所有患者随访1年或至肝移植。本研究的主要评价指标为内镜治疗后1年再出血情况。再出血定义为首次治疗后再次出现呕血、黑便。次要评价指标为1年内需要治疗转化率和再出血相关死亡。一旦发生再出血或死亡认为治疗无效。

2 结果

2.1 一般情况2004年1月1日至2013年12月31日共1 458例肝硬化患者因GOV破裂出血至我院住院治疗，共排除900例，最终纳入患者558例(38.3%)。其中2004-2010年共235例，2011-2013年共323例(见图1)。入选患者的年龄18～84岁，中位年龄55岁；男364例(65.2%)。Child评分中位数为7分(5～13分)。MELD评分为(10.3±3.1)分。合并门脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)者80例(14.3%)。2011-2013年患者平均年龄高于2004-2010年的患者[(56±13)岁vs(53±12)岁，P=0.006]。两个时间段在性别、Child分级、Child评分和MELD评分、合并PVT间比较，差异均无统计学意义(P>0.05,见表1)。

肝硬化常见病因：乙肝230例(57.9%)，酒精性49例(8.8%)，免疫性肝病52例(8.8%)，血吸虫性41例(7.3%)，丙肝10例(1.8%)。从2004-2010年到2011-2013年乙肝后肝硬化发生率从63.8%下降到53.6%，而免疫性肝硬化从5.5%上升到12.1%(见图2)。

图1 研究流程图

时间段例数性别(男/女)[n(%)]年龄/岁Child分级(A/B/C)[n(%)]2004-2010年235160(68.1)/75(31.9)53±1254(23.0)/156(66.4)/25(10.6)2011-2013年323204(63.2)/119(36.8)56±1366(20.4)/234(72.4)/23(7.1)P值0.228<0.050.214时间段Child评分/分MELD评分/分合并PVT者[n(%)]2004-2010年7(5～13)10.5±3.526(11.1)2011-2013年6(5～13)10.3±2.854(16.7)P值0.7090.3910.060

图2 2004-2010年与2011-2013年两个时间段肝硬化病因变化Fig 2 Changes in causes of cirrhosis in 2004-2010 and 2011-2013

2.2 内镜治疗方法变化在2004-2010年内镜以食管静脉曲张套扎治疗为主，单纯食管静脉曲张套扎者182例(77.4%)，食管套扎联合胃组织黏合剂治疗28例(11.9%)，胃组织黏合剂患者18例(7.7%)。2011-2013年以食管套扎联合胃组织黏合剂治疗为主(194例，60.1%)，单纯食管静脉曲张为90例(27.9%)，胃组织黏合剂患者30例(9.3%)(见图3)。

2.3 再出血情况2011-2013年GOV内镜治疗的住院天数较2004-2010年短(P=0.002)。随访期间，共134例患者1年内发生再出血，2004-2010年67例(28.5%)，2011-2013年67例(20.7%)。两个时间段在28 d、2个月、6个月、12个月再出血率比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。Kaplan-Meier曲线显示，两个时间段累积未再出血率比较，差异有统计学意义(P=0.010)。在Child A级患者中两个时间段累积未再出血率比较，差异无统计学意义(P=0.307)；在Child B级和Child C级比较，差异有统计学意义(P=0.015)(见图4)。将时间段、性别、Child分级、肝硬化病因、MELD评分、门脉栓子情况纳入多因素分析，有无PVT是1年再出血的独立危险因素(HR=1.585，95%CI: 1.013～2.480，P=0.044)(见表3)。

图3 2004-2010年与2011-2013年两个时间段内镜治疗方法的变化

2.4 治疗转换与生存共62例发生了治疗转换， 2004-2010年33例(14.0%)，2011-2013年29例(9.0%)。接受TIPS和肝移植的患者逐渐增多,分别从3.0%、9.1%上升到10.3%、27.6%，脾切除联合断流的患者从87.9%逐渐减少到62.1%(见表2)。

本研究中共89例发生再出血死亡， 2004-2010年55例(23.4%)，2011-2013年34例(10.5%)(见表2)。两组累积生存率比较，差异有统计学意义(P<0.001)(见图4D)。两时间段治疗无效者分别为78例(33.2%)和77例(23.8%)，差异有统计学意义(P=0.015)(见表2)。

3 讨论

在这项回顾性研究中，我们发现，在2004年至2013年10年肝硬化GOV内镜治疗方式发生了转变，从以食管套扎为主逐渐转变为以胃组织黏合剂治疗为主。从2004-2010年至2011-2013年单纯食管套扎治疗的患者从77.4%下降至27.9%，而食管套扎联合胃组织黏合剂治疗比例明显升高。与此同时，患者的再出血率和死亡率下降，预后得到改善。再出血率从28.5%下降至20.7%，死亡率从23.4%下降至10.5%，两个时间段治疗有效者从66.8%提高至76.2%。

表2 2004-2010年与2011-2013年两个时间段住院天数、治疗转换、再出血和死亡情况Tab 2 Hospital day, treatment conversion, rebleeding and survival in 2004-2010 and 2011-2013

图4 2004-2010年与2011-2013年两个时间段GOV内镜治疗后1年累积未再出血率和生存率 A：总体再出血情况；B：Child A级患者再出血情况；C：Child B级和Child C级患者再出血情况；D：总体生存情况

Fig 4 One year cumulative non-rebleeding rate and survival rate after endoscopic treatment of GOV between 2004-2010 and 2011-2013A: overall rebleeding; B: rebleeding of patients with Child A; C: rebleeding of patients with Child B and C; D: overall survival

表3 1年再出血多因素分析Tab 3 Multivariate analysis for one-year rebleeding

以往研究报道，约20%的门脉高压患者发生胃静脉曲张，65%的患者2年内发生出血[13]。然而越来越多的研究发现，胃静脉曲张的发生率越来越高[8]，可能与内镜医师对贲门周围静脉曲张识别有了提高有关[14]。众所周知，GOV1往往合并食管静脉曲张，在这一类型中食管静脉曲张从解剖学来源于胃静脉曲张，是胃曲张静脉的延续，这提示更积极地对胃静脉曲张进行组织胶阻断可能为患者带来生存获益。最新指南推荐内镜下组织黏合剂治疗用于胃静脉曲张患者的二级预防[15]。我院在2010年后逐步改变了对胃静脉曲张的治疗理念，越来越重视对胃静脉曲张内镜下的识别。在2004-2010年内镜以食管静脉曲张套扎治疗(77.4%)为主。2010年我院逐渐改变了GOV的治疗理念，逐渐强调需要对合并胃静脉曲张的食管静脉曲张患者进行组织胶治疗，2011-2013年单纯食管静脉曲张患者下降至27.9%，相反，食管套扎联合胃组织黏合剂治疗的比例明显升高。

本研究结局指标主要采用1年的再出血和生存情况，因为其他的因素如随访中出现肝癌、肝病本身的治疗(酒精性肝硬化是否戒酒，肝炎后肝硬化抗病毒药物治疗是否有效)等对长期预后影响更大。随着以胃组织黏合剂治疗为主的治疗方式出现，GOV再出血率显著下降，死亡率从23.4%下降至10.5%。

肝硬化病程发展伴随着凝血系统激活，与肝硬化严重程度平行,患者可能处于门脉系统高凝状态[16]，导致门脉系统血栓形成，进一步加重门脉高压。在肝硬化门脉高压的患者中，合并PVT的患者预后更差[17]， PVT是急性食管静脉曲张出血短期内治疗失败的独立危险因素[18]。与既往研究一致，我们的研究发现PVT是GOV内镜治疗后1年再出血的独立危险因素。

在本研究中，超过半数肝硬化患者是由乙型肝炎引起的。自HBV疫苗接种计划实施以来，乙型肝炎肝硬化的发病率每年持续下降。如本研究所示，10年间乙型肝炎肝硬化的百分比从63.8%下降至53.6%。与欧美国家不同，酒精导致不到10%的肝硬化病例，与之前的报道一致[3]。然而，我们发现酒精性肝硬化的发病率逐渐增加，已经成为第三大肝硬化常见病因。

国内仍有很多患者因为脾肿大、脾功能亢进、GOV破裂出血接受脾切除术联合断流术。国外共识认为外科断流术并不能从根本上改变门脉高压的血流动力学状态，因此并不作为一线治疗方案推荐[19]。我们的研究中发现这种模式也在发生转变，治疗失败转变中选择脾切除联合断流的患者比例从87.9%减少到62.1%。接受TIPS和肝移植的患者逐渐增多，分别从3.0%、9.1%上升到10.3%、27.6%。

本研究是一项回顾性研究，我们的数据来源于数据库，为了避免可能存在的报告偏倚，因此同时采用Child分级和MELD评分(基于实验室值而不是主观参数)来评估肝功能障碍的严重程度。尽管数据库均经过彻底筛选，但由于回顾性研究的局限性，我们不能调整一些潜在的混杂因素，如饮酒性肝硬化的患者是否戒酒，肝炎后肝硬化的患者抗病毒治疗的有效性。

本研究报道了我们团队10年的内镜下治疗GOV的经验，这是一项包含558例患者的大型队列。结果显示，在2004年至2013年10年乙肝肝硬化导致GOV破裂出血的患病率逐渐下降，随着以食管套扎为主逐渐转变为胃组织黏合剂治疗为主的内镜治疗方式的转变，内镜治疗GOV的住院天数、再出血、生存得到了改善。