2001—2011年我国农村地区医院急性心肌梗死患者院内他汀类药物的应用*

严小芳，张海波，刘佳敏，孙颖，胡爽，李希，蒋立新

(中国医学科学院北京协和医学院、阜外医院国家心血管疾病临床医学研究中心，北京 100037)

随着人口增长和老龄化加剧，自2005年开始，心血管疾病已经成为非传染性疾病的首要死因[1]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心血管疾病的危急重症，以高发病率和高病死率为特点，严重威胁国民健康。据世界银行发布的报告显示，我国AMI罹患例数2010年约为810万例，预计至2030年将激增至2260万[2]。我国农村地区人口多，医疗资源配置、医疗服务、临床治疗指南的依从性等方面，落后于城市地区[3-6]。农村地区心血管疾病的死亡率呈逐年攀升趋势[4]。冠心病医疗结果评价和临床改善研究—回顾性AMI研究结果显示，2011年我国农村地区AMI患者住院例数比2001年增加了4.5倍。我国农村地区AMI患者死亡率在2007、2009和2011年小幅超过城市地区后，于2012年开始大幅超过城市平均水平[7]。多项大规模随机对照临床试验荟萃分析的结果均证明，持续使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平，能够使主要心血管事件(AMI或冠脉死亡，卒中，冠脉血管重建)发生率下降，LDL-C水平每降低1 mmol·L-1，心血管事件风险降低五分之一[8-11]。因此，国内外指南均一致推荐，所有无禁忌证的AMI患者，院内需尽早接受他汀类药物治疗，且无需考虑胆固醇水平[12-18]。科学使用他汀类药物能够减少心血管疾病负担，且他汀类药物容易获取，临床使用简单，在我国农村地区AMI患者中进行规范治疗至关重要。使用冠心病医疗结果评价和临床转化研究—回顾性AMI研究的数据，尝试从全局的视角分析2001—2011年，我国农村地区医院AMI患者院内他汀类药物应用变化趋势和影响因素，以期望发现农村地区影响他汀类药物使用的关键影响因素，改善医疗质量，为医疗机构、管理部门制定行之有效的医疗质量改善措施提供科学依据，改善AMI患者预后，减轻疾病的经济负担。

1 对象与方法

1.1研究设计 冠心病医疗结果评价和临床转化研究—回顾性 AMI 研究总体设计方案已于2013年发表[19]。基于该研究平台中建立的具有我国农村地区代表性的AMI 住院患者队列，通过统一的病历扫描及信息提取获取数据。通过两阶段的整群随机抽样获得具有代表性的患者概率样本。研究选取间隔5年的3个时间点2001、2006和2011年作为研究年份。由于在这三个时间节点前后，国家医改政策、疾病行业指南均发生了重要变化，可能影响AMI诊疗模式和患者预后结局等。第一阶段，采用简单随机抽样的方法抽取我国农村地区医院。第二阶段，按照入院时间的先后排序，采用系统随机抽样方法从抽中的医院中抽取2001、2006和2011年的AMI住院病历。按照中国政府的官方行政区划标准(而不是地区人口密度)，将“乡村地区”的县级医院定义为我国农村地区医院，如果被抽中的乡村地区内没有可以提供AMI住院治疗服务的县级医院，那么该地区将由相邻的人口数最多的乡村地区医院代替。

1.2研究对象 研究对象限定为我国农村地区医院住院患者出院诊断为AMI，且无他汀类药物使用禁忌证的人群。

1.3变量及变量定义 研究数据变量包括人口学特征(年龄、性别)、心血管病危险因素(高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟)，疾病既往史(冠心病、缺血性卒中、出血性卒中)，入院时临床特征(胸痛、心脏骤停、心源性休克)，AMI类型(非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死)，LDL-C水平、他汀类药物的剂量、种类等。根据医嘱的记录判定患者院内是否使用他汀类药物，种类和剂量以患者出院前或院内死亡前最后一次开具他汀类药物的医嘱为准。中等及以上强度他汀类药物治疗是指预期降LDL-C≥ 20%。血脂水平根据住院记录中第一次血脂检测结果，对于未记录血脂水平的患者，则认为此类患者未检测血脂。血脂异常定义为患者血脂异常病史或本次住院检测血清总胆固醇(total cholesterol，TC)>5.18 mmol·L-1或LDL-C≥3.37 mmol·L-1，或男性高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)<1.04 mmol·L-1，或女性HDL-C <1.30 mmol·L-1。

1.4统计分析 使用频数和百分比报告分类变量。采用卡方检验评估接受和未接受他汀类药物治疗的患者间的差异。年龄和LDL-C水平依据具有临床意义的界值进行分组，年龄分为<55、55～<65、65～<75和≥75岁，缺失的年龄(0.1%)以中位数补充，LDL-C水平分为<1.81、1.81～<2.60、2.60～3.37和>3.37 mmol·L-1。为估算出3个研究年份我国农村地区医院他汀类药物的使用情况，对我国农村地区医院他汀类药物每年的使用率进行加权计算，以调整不同抽样概率的影响。每个研究病历的抽样权重与其在医院内的抽样比例成反比。采用Cochran-Armitage 检验不同时间他汀类药物使用率变化趋势。为反映当前诊疗模式，采用多水平logistic回归模型探讨2011年他汀类药物使用的影响因素，同时采用广义估计方程调整同一家医院内患者的同质性。在多水平的logistic回归模型中，报告了相应的比值比(OR)和95%置信区间(CI)。所有统计推断均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。数据分析使用SAS软件(9.2版)。

2 结果

2.1研究对象 我国农村地区医院共计2195家，排除185家非中心医院，候选2010家医院。通过简单随机抽样方法，从东部、中部和西部地区各抽中35家，共抽取医院105家，其中，2家医院因未收治AMI患者而无法参与，4家医院拒绝参加本研究，最终99家医院参与研究。根据系统随机抽样原则，抽取2001、2006和2011年AMI病历7111份，获得6979份病历(98.1%)。排除入院24 h出院，转出和死亡例数共607例，最终入选患者5664例，均无他汀类药物使用禁忌证。研究协作医院和病历的入选流程图详见图1。

2.2研究对象特征 我国农村地区医院适宜他汀类药物治疗的5664例AMI住院患者中，65～74岁占30.5%，男性占69.2%，血脂异常占55.9%，有冠心病史占20.6%，高血压占44.5%，目前正在吸烟占32%，院内未测量LDL-C的患者占25.7%，STEMI患者占87.3%。见表1。

2.3他汀类药物使用变化趋势 我国农村地区AMI患者院内他汀类药物的使用率从2001年的12.8%增加到2006年的60.4%和2011年的84.3%(趋势P值<0.001)。见图2。

2.4不同LDL-C水平患者他汀类药物使用情况 2001—2011年，不同LDL-C水平及未测量LDL-C的患者中，他汀类药物使用率均随年份大幅提高(趋势P值<0.001)。各LDL-C水平，他汀类药物的使用率3个年份间的差异也已逐渐缩小。见图3。

2.5他汀类药物种类的变化 2001—2011年，他汀类药物使用的种类发生了显著变化。辛伐他汀所占比例最高，从2001年37.1%(使用率约为4.8%)升高至2006年的49.6%(使用率约为29.9%)和2011年的50.9%(使用率约为42.9%)。阿托伐他汀的增长率最高，所占比例从2001年的1.9%上升至2011年的32.7%(使用率约为27.6%)，增长率高于所占比例最高的辛伐他汀。氟伐他汀和洛伐他汀类所占比例和使用率下降。2011年开始，瑞舒伐他汀开始使用，所占比例为2.7%。见图4。

图1 研究协作医院和患者入选流程图

Fig.1FlowDiagramofscreeninghospitalsandpatientsinthisstudy

2.6中等及以上强度他汀类药物使用变化趋势 在使用他汀类药物的3876例中，168例未记录剂量，3708例患者纳入剂量分析。2639(71.2%)使用了中等及以上强度他汀类药物。使用率从2001年的15.3%上升至2006年的55.7%和2011年78.8%(趋势P值<0.001)。见图5。

2.72011年影响他汀类药物使用的因素 2011年的多因素回归分析发现，心血管危险因素(高血压)、入院状态(胸痛)、LDL-C水平均会影响他汀类药物使用。未测量LDL-C[OR=0.8；95%CI(0.5，1.3)P=0.345]的AMI患者不容易接受他汀类药物治疗。LDL-C≥1.81 mmol·L-1更容易接受他汀类药物治疗[LDL-C 1.81～2.59，OR=1.4，95%CI(1.0，1.9)P=0.043；LDL-C 2.6～3.37，OR=1.7，95%CI(1.2，2.6)，P=0.007；LDL-C>3.37，OR=1.8，95%CI(1.0，3.3)P=0.057]。见图6。

3 讨论

本研究通过对代表我国农村地区的AMI住院患者样本进行分析发现：2001—2011年间，农村地区医院AMI患者院内他汀类药物使用率显著提高，从2001年的12.8%增加到2011年84.3%，增长了约6.5倍；使用他汀类药物的患者中，中等及以上强度他汀类药物使用率从2001年15.3%上升至2011年的78.8%，增长了约5倍；患者如未检测LDL-C，医生不倾向推荐服用他汀类药物，有胸痛症状、有高血压以及LDL-C≥1.8 mmol·L-1的AMI患者相对于其他患者接受他汀类药物治疗机会大。10年间，我国农村地区医院AMI患者他汀类药物的使用率大幅提高，这充分说明了既往10年我国农村地区他汀类药物诊疗的规范性和药物的可及性大幅提高。结合2001—2011年间，我国医疗卫生事业的发展和医务工作人员专业水平的提升，推测他汀类药物使用率提高的原因包括：①2004年开始，国内外指南都一致推荐，AMI患者院内需要尽早使用他汀类药物，不需要考虑胆固醇水平。2004年美国心脏病学会/美国心脏协会(american college of cardiology，ACC / american heart association，AHA)修订的ST段抬高型心肌梗死患者管理指南，建议STEMI患者出院时需要给予他汀类药物治疗[20]。根据一项在我国三甲医院开展的回顾性研究结果显示，ACC/AHA修订的AMI治疗指南发布的前后2年，AMI患者院内他汀类药物的使用率分别为82.4%和87.7%(P<0.01)[21]；2007版《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗》和2010版《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》均一致推荐所有无禁忌证的AMI患者，在入院后应尽早开始他汀类药物的治疗[14-15]。②医疗服务保障制度逐步健全。2002年，我国政府开始推行新型农村合作医疗试点工作，至2003年，农村地区医保覆盖率达到21%，2011年农村人口医保覆盖率达到97.5%。随着国家医保制度的健全，患者自付费用的减少，也会促使药物使用规范性提高[3，22]。③临床医生对他汀类药物的认同。随着AMI治疗指南不断更新，医生逐渐关注并遵循指南的推荐，认同在AMI患者院内使用他汀类药物。2012年的一项全国心内科医生的调查显示，2010年93%以上的医院在急性冠脉综合征患者住院24 h内选择使用他汀类药物，而1998年的调查结果显示仅有极个别的医院会在此类患者中选择使用他汀类药物，医生的认知度不断提高[23]。④他汀类药物被列入国家基本药物目录。2009年9月21日颁布实施的《国家基本药物目录(基层医疗卫生机构配备使用部分)》，已将辛伐他汀编入。

表1 我国农村地区医院AMI住院患者特征

STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死

STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction；NSTEMI: Non-ST elevated myocardial infarction

图2 我国农村他汀类药物使用变化趋势

Fig.2TendencyofstatinutilizationinruralChina

图3 我国农村不同LDL-C水平他汀类药物的使用率

Fig.3ProportionofstatinutilizationaccordingtoLDL-ClevelsinruralChina

图4 我国农村他汀类药物种类变化

Fig.4ChangesinthetypeofstatinsinruralChina

图5 我国农村AMI患者中等及以上强度他汀类药物使用变化趋势

Fig.5UtilizationtendencyofstatinwithmoderateorhighpotencyinAMIpatientsinruralChina

图6 我国农村他汀类药物使用影响因素

Fig.6InfluencingfactorsonstatinutilizationinruralChina

值得注意的是，尽管我国农村地区他汀类药物的整体使用率已经超过80%，使用他汀类药物的患者中，中等及以上强度他汀类药物的使用率接近80%。2011年依然还有超过10%的适宜人群未使用他汀类药物，且使用他汀类剂量依然不足，低于全国平均水平[24]。因此，仍然需要关注：①10%以上的未使用率。在无任何禁忌证的患者中，每10例中依然有1例院内未使用他汀类药物。②目前院内超过10%的未使用率，患者长期坚持服药率会不会更低？中国急性冠状动脉综合征临床路径研究结果显示，急性冠脉综合症患者他汀类药物的依从性从院内的80.4%，下降至出院后6个月的65.8%，以及12个月的59.4%[25]。另据2012年一项调查结果显示，我国城市心血管疾病患者他汀类药物长期使用率为61.0%[26]。由此可以推测，由于我国农村地区医疗资源配置不足，患者对二级预防重要性认识不足等原因，会导致他汀类药物长期使用率比城市更低。③强化他汀类药物使用率为65.47%，亟需提高。可能与医生对患者使用强化他汀类药物安全性担忧，医生认为亚裔人群使用高剂量他汀类药物后耐受差等原因而不选择强化他汀类药物治疗[27]。所以，需要医疗卫生机构，行政管理部门予以重视，通过建立和完善培训和质量考评体系，督促医生遵循临床指南的推荐。不仅要确保无禁忌证的AMI患者在院内都能够给予他汀类药物正确的用药指导，还需要通过出院用药指导、健康宣教，定期随访等方式，提高患者长期服药的依从性。

本研究发现2001、2006和2011年，LDL-C>3.37 mmol·L-1的患者他汀类药物使用率明显高于其他LDL-C水平患者，这可以看出，尽管国内外指南都一致推荐，不论患者LDL-C起始水平如何，均需要接受他汀类药物治疗。但仍然有一部分医生将LDL-C水平作为他汀类药物使用的依据。既往十年，占主导地位的他汀类药物种类发生了更换，逐步选择降脂效能由弱到中等再到强的他汀类药物，符合临床试验的证据和指南的推荐，即患者获益幅度与降脂强度正相关，也可能与《国家基本药物目录》中收录的药物种类有关。2011年多因素回归分析发现，他汀类药物的使用率与患者年龄、性别、疾病既往史、AMI类型无关。有胸痛症状和高血压的AMI患者，接受他汀类药物治疗机会大，可能是由于医生容易识别胸痛症状典型的AMI患者。同样，高血压作为一个重要的危险因素，医生的临床关注度会更高。所以推测，这两类患者更容易被重视，能够接受更规范的治疗。25.7%的患者院内未测量LDL-C水平，这些患者接受他汀类药物治疗的可能性小，这也与之前的研究结果一致[28-29]。患者LDL-C≥2.6 mmol·L-1与LDL-C<2.6 mmol·L-1相比更倾向于他汀类药物治疗，由此可以看出部分医生并没有根据患者疾病的风险选择他汀类药物，而是参考患者的血脂水平决定是否给予患者他汀类药物治疗。因此，还需要普及无论LDL-C初始水平如何，都需要给予此类患者他汀类药物治疗以降低再发心血管病事件的风险。

本研究为回顾性病例登记研究，研究数据受AMI患者住院病历质量的限制，但他汀类药物使用情况来自医嘱记录，相对可靠，因此，并不影响院内他汀类药物使用情况的分析。本研究可能存在病历中对禁忌证记录不完整的情况，但由于他汀类药物禁忌证较少见，因此，这种局限性对结果的影响非常小。

志谢：感谢中国牛津国际医学研究中心研究团队和美国Yale-New Haven Hospital Center for Outcomes Research and Evaluation 在研究设计方面的合作贡献，感谢皮轶、刘佳敏、乌汉、张海波、杜雪、关文池、郭远林、杨阳、孙颖、王思铭、李丽等参与数据采集。感谢HARLAN M KRUMHOLZ，FREDERICK A MASOUDI，JOHN A SPERTUS，YONGFEI WANG，XIAO XU，NIHAR R DESAI，JOSEPH S ROSS，KHURRAM NASIR，ZHENQIU LIN，SHUXIA LI，HAIQUN LIN等在数据分析方面给予的建议。