帕金森病患者血尿酸及血同型半胱氨酸水平与认知障碍的关系

周超宁 党小利 陈军 谷有全 刘琦 王天红 陈小明

(兰州大学 1第一医院神经内科，甘肃 兰州 730000;2第二医院神经内科；3第一医院康复科)

帕金森病(PD)是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，主要临床特征为运动迟缓、肌强直、姿势平衡障碍和静止性震颤等。PD发病率通常在10～50/(10万人·年)，患病率为100～300/10万人〔1〕。与普通人相比，PD患者的全国死亡率增加了2.22倍〔2〕。然而，由于人口普遍老龄化，PD患者数量预计到2030年将翻一倍〔3〕。目前，PD已严重影响中老年人生存及生活质量。近年研究显示，血尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)水平可能与PD有一定相关性，Vieru等〔4〕发现PD患者血清UA浓度显著低于健康对照组。Ataie等〔5〕发现Hcy可能是PD的危险因素，但UA、Hcy与PD合并认知障碍的关系研究不多。本研究旨在探讨PD患者UA、Hcy水平与认知障碍的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年3月至2018年3月兰州大学第一医院神经内科收治的120例PD患者(PD组)，其中男64例，女56例，年龄58～80〔平均(65.08±5.42)〕岁。入组患者均符合英国帕金森协会帕金森病诊断标准〔6〕。排除标准：PD综合征及PD叠加综合征者，患有痛风、恶性肿瘤、肾脏疾病、甲状腺疾病、代谢性疾病、肾功能严重异常者，近期服用维生素B12、维生素B6、叶酸及影响UA、Hcy代谢药物者。选取60例健康体检者为对照组，男32例，女28例，年龄55～79〔平均(63.78±5.62)〕岁。两组性别、年龄、体重指数、教育程度方面相匹配。本研究通过兰州大学第一医院伦理委员会批准，研究对象均知情并签署知情同意书。

1.2 血UA、Hcy水平的测定 受试者晨起空腹进行静脉采血，采用全自动生化分析仪测定血清UA、Hcy。

1.3 认知功能评定方法 采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对PD患者进行评分。认知障碍评定标准：受教育年限0年者>13分，<7年者>19分，≥7年者>24分。经测评，伴认知功能障碍50例，无认知功能障碍70例。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0软件进行t检验、单因素方差分析、二元多因素Logistic回归分析。

2 结 果

2.1 PD组与对照组UA、Hcy水平比较 PD组UA水平明显低于对照组(P<0.05)，Hcy水平明显高于对照组(P<0.01)，见表1。

表1 PD组与对照组血UA、Hcy水平比较

与对照组比较：1)P<0.05，2)P<0.01

2.2 认知障碍组、无认知障碍组和对照组UA、Hcy水平比较 认知障碍组UA水平显著低于无认知障碍组(P<0.05)，Hcy水平显著高于无认知障碍组(P<0.01)；与对照组比较，认知障碍组、无认知障碍组UA、Hcy水平差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 认知障碍组、无认知障碍组和对照组间UA、HCY水平比较

与对照组比较：1)P<0.05，2)P<0.01；与无认知障碍组比较，3)P<0.05，4)P<0.01

2.3 认知障碍组与无认知功能障碍组的MoCA评分 认知功能障碍组MoCA评分〔(17.05±2.78)分〕显著低于无认知功能障碍组〔(26.12±1.30)分，P<0.01〕。

2.4 各指标与PD的相关性多因素分析 将是否为PD作为因变量，将UA、Hcy作为自变量，进行二元多因素Logistic回归分析，结果显示，UA是PD的独立保护因素(P<0.05)，Hcy是PD的独立危险因素(P<0.001)。见表3。

表3 PD相关性指标的Logistic回归分析

3 讨 论

PD是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经病变性疾病，随着人口老龄化，PD患者会有逐年增加的趋势，给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担〔7〕。PD 病因和发病机制复杂，可能与多种因素相关。目前研究主要认为氧化应激、自由基损伤、α-突触核蛋白聚集、神经炎症、线粒体功能障碍等各种原因导致黑质多巴胺能神经元变性脱失，从而引起PD。UA为人体嘌呤代谢的最终产物，可降低氧化应激，这一机制被认为在PD的发病机制中起重要作用，高UA可能具有神经保护作用〔8〕。PD动物模型实验发现UA对氧化应激所导致的多巴胺能神经元损伤具有一定的保护作用〔9〕。UA水平在PD中显著降低，并随着疾病的进展进一步降低，因此UA可能是PD的一个潜在的生物标志物，可用来预测PD的风险和进展〔10〕。Hcy是神经元氧化应激的氧化剂〔11〕，具有神经毒性作用，通过氧化应激、兴奋性毒性、钙稳态失衡、细胞凋亡等机制导致多巴胺神经元损害变性，是PD独立危险因素〔12〕。

研究表明，PD患者的UA浓度低于对照组，其浓度与男性患者严重程度呈负相关，但与女性无关，UA浓度可能对PD有保护作用，并影响其临床进展〔13〕。一项Meta分析显示，高UA水平与PD风险之间有关，特别是在男性中，长期暴露于高UA可能会延迟PD进展〔14〕。另有研究表明，PD患者的UA水平较健康对照组显著降低〔15〕。Wei等〔16〕发现，PD患者Hcy水平偏高，大概和服用左旋多巴相关，而未经治疗的PD患者与健康对照组比较无明显差异，高Hcy不是PD的危险因素。而Bhattacharjee等〔12〕研究表明，Hcy的升高已成为神经系统疾病(包括PD)的独立危险因素。另有研究证实，Hcy可以显著降低大鼠的运动活动，诱导黑质细胞凋亡，表明Hcy是一种神经毒性代谢物，可能诱导大脑某些细胞核中的细胞死亡，Hcy可能是PD的危险因素〔5〕。本研究说明PD的发病与UA及Hcy水平有关，UA为一种天然抗氧化剂，通过抗氧化应激、减少线粒体功能障碍等作用，可减少脑中多巴胺神经元的损害，是PD独立保护因素之一。Hcy可能引起黑质细胞凋亡，导致黑质多巴胺能神经元下降，从而引起PD，是PD的独立危险因素之一。Zhou等〔17〕发现，UA在一定浓度范围内对PD患者具有保护作用。然而，UA升高可导致痛风和尿石症，并与心血管疾病和其他疾病有关〔18〕。UA在何种范围内对PD患者具有神经保护作用需更多研究证实。

PD是以运动功能障碍为主要表现的神经系统变性疾病，而病程中常伴有认知功能障碍等非运动症状，其发病机制目前尚不完全明确〔19〕。UA作为一种抗氧化剂，具有神经保护作用，低水平UA与PD风险增加有关，而患者认知功能下降的更明显〔20〕。研究发现UA在认知功能障碍中起重要作用，低UA是认知功能障碍的危险因素，适当增加UA能使认知功能障碍的发生和发展减缓〔21〕。通过氧化应激Hcy可能会引起多巴胺能神经元凋亡及脑血管损伤，导致PD认知功能损害〔22〕。Kim等〔23〕研究证实，Hcy为一种神经毒素，Hcy升高后促使DNA断裂进而促进神经细胞凋亡，认为认知障碍与Hcy升高有关，而高Hcy血症是认知障碍的危险因素之一。故可推测，适当提高血清UA水平，降低血清Hcy水平，可使PD认知功能得到改善，通过检测血清中UA及Hcy水平来评估早期PD发生认知功能障碍的风险。

综上，UA水平的降低及Hcy水平的升高与PD的发病及认知障碍有关，UA是PD的独立保护因素，Hcy是PD的独立危险因素，但UA水平在何种范围内对PD患者具有神经保护作用需更多的研究来证实。