阿仑膦酸钠治疗原发性骨质疏松症的长期疗效及安全性分析

梁志明 卢丽清 邓伟民 李健 陈行榆 张建萍

1.暨南大学药学院，广东 广州 510632 >2.中国人民解放军南部战区总医院，广东 广州 510010

双膦酸盐(bisphosphonates，BPs)虽然是目前治疗骨质疏松症的一线用药，但是它在治疗原发性骨质疏松症方面的特点是需要长期用药，随着其长期的使用会出现一些罕见的不良反应如下颌骨坏死、非典型性骨折等[1]。有学者证明长期使用双膦酸盐后会有药物残留效应[2]。为此，近几年不断有学者提出在长期使用BPs治疗骨质疏松症过程中引入药物假期，而且最新的国内外相关指南均有提到药物假期这一概念[1，3]，在使用双膦酸盐3～5年后推荐骨中低风险患者可尝试停药。但是双膦酸盐抗骨质疏松症的长期疗效和安全性研究比较有说服力的是几个大型的临床试验研究[4-8]，但关于使用BPs治疗绝经后骨质疏松症的长期疗效和安全性是否也是如此？大型临床试验的样本量虽然很大，但由于存在较大的人为因素，不能真实反映临床患者的用药情况。故本文旨在通过回顾性分析广东省某医院长期使用阿仑膦酸盐治疗原发性骨质疏松症患者的疗效和罕见不良反应情况，借此反映我国原发性骨质疏松症患者使用双膦酸盐的长期疗效和安全性情况，借以探讨在真实患者身上开展药物假期的必要性，为临床上合理使用双膦酸盐提供参考依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

本次研究为回顾性研究，研究对象选取自2010年1月至2016年12月在广州某三甲医院就诊且连续使用阿仑膦酸盐≥3年的原发性骨质疏松症患者，诊断标准参照中国2011版《原发性骨质疏松症诊治指南》，年龄≥50岁且初次就诊有骨密度检查记录的患者。排除使用其他类别抗骨质疏松药物的原发性骨质疏松症患者；排除引起继发性骨质疏松症的各种内分泌疾病者(如柯兴氏病、甲状腺和甲状旁腺功能改变、糖尿病、生长激素缺乏、Cushing综合征、Paget's病等)；排除慢性肝肾疾病、慢性胃肠疾病、骨关节病、血液系统肿瘤、其他严重疾病干扰骨代谢者。

1.2 研究方法

治疗方案：口服阿仑膦酸钠(福善美、福美加)，70 mg/(周·次)；所有患者均口服钙尔奇(惠氏制药)，1片/d，作为基础治疗。

收集指标：患者年龄、性别、身高、体重、骨密度和骨生化转换标志物、用药期间骨折情况、罕见不良反应发生情况等临床资料。

骨密度测定：采用美国GE公司生产的Lunar Prodigy(DEXA)骨密度仪测定骨密度(bone mineral density，BMD)。

骨生化指标测定：采用电化学发光免疫分析仪分析血清I型原胶原N-端前肽(procollagen type 1 N-peptide，P1NP)、β-I型胶原羧基端肽(β-胶原降解产物)(β-isomerized carboxy-telopeptide of type I collagen，β-CTX)、N端骨钙素(N-osteocalcin，N-OT)及甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)等指标含量。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 长期口服阿仑膦酸盐的患者基本情况

经过筛选，最终纳入连续使用阿仑膦酸盐≥3年且有BMD记录的患者53例。纳入研究的患者平均年龄为(75.85±10.67)岁，最小年龄51岁，最大年龄93岁；女性居多(42例)，占79.25%，男性11例，占20.75%；体质量指数(body mass index，BMI)值为(23.65±2.06) kg/m2，范围为18.03～28.04 kg/m2，只有6例患者(11.32%)属于过重(25 kg/m228 kg/m2)；患者连续使用阿仑膦酸盐的年限为(4.83±1.54)年，最长的可达7年。

2.2 长期口服阿仑膦酸盐的患者BMD变化情况

连续使用阿仑膦酸盐≥3年且有BMD记录的53例患者中，有连续≥3年BMD记录的只有33例。对这33例BMD进行回顾性研究数据分析，结果显示，长期口服阿仑膦酸盐的患者在用药前3年腰椎、股骨颈和全髋关节3个部位BMD均呈上升趋势；并且均在第2年与第3年之间增幅最大。腰椎BMD用药第3年后仍呈上升趋势，但在用药第5年后有明显的下降趋势；而股骨颈和全髋关节两个部位的BMD在用药第3年后开始有明显的下降，在用药第6年后BMD水平低于基线水平。经方差分析结果显示，各部位用药后每年的BMD水平与基线水平相比，只有用药第5年时腰椎BMD与基线水平相比差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 长期口服阿仑膦酸盐患者BMD变化情况Table 1 Changes in BMD in long-term ALN users

注：与基线水平相比，*P<0.05。

2.3 长期口服阿仑膦酸盐的患者骨转换标志物变化情况

回顾性研究数据分析结果显示，长期口服阿仑膦酸盐的患者在用药前3个月时P1NP、β-CTX、N-OT和PTH都有明显的下降，用药第1年4项指标均波动较大。P1NP在用药第3个月到用药第3年之间较为平稳，但在用药第3年后开始出现明显的上升。β-CTX在用药第3个月到用药第4年之间较为平稳，但在用药第4年后又有下降趋势。N-OT和PTH用药第3个月到用药第4年之间较为平稳，但在用药第4年后又有上升趋势，PTH在用药第5年和第6年均高于基线水平。经方差分析结果显示，患者使用阿仑膦酸第0.25、0.5、1、2、3年时P1NP水平与基线水平差异有统计意义(P<0.05)(见表2)。

2.4 长期使用阿仑膦酸盐的患者用药期间骨折及不良反应发生情况

参考诊断和查阅病历的基础上，排除因外伤导致的骨折后，发现有4例在用药期间出现脆性骨折(3例桡骨骨折，1例股骨骨折)，并且发生此次骨折前并无骨折史，其中3例女性，1例男性；发生骨折时的年龄均在62岁以上，平均年龄为(79.25±11.50)岁；用药年限为(3.50±1.91)年(2～6年)。其中1例患者存在骨折愈合延迟的情况，女性发生骨折时的年龄在85岁，用药年限为6年；未发现如非典型性骨折或下颌骨坏死的病例。

3 讨论

本研究运用回顾性分析方法对广州某医院连续使用阿仑膦酸盐≥3年且有连续BMD≥3年记录的患者进行了分析。从数据分析结果可见，长期口服阿仑膦酸盐的患者在用药前3年腰椎、股骨颈和全髋关节3个部位骨密度均呈上升趋势；腰椎骨密度用药第3年后仍呈上升趋势，在用药第5年上升到最高点后有明显的下降趋势；而股骨颈和全髋关节两个部位的骨密度在用药第3年后就开始有明显的下降，随后逐渐趋于平稳。这与已有的研究报告结果类似[7]，并且本次纳入研究的患者骨转换标志物也是在用药3～5年有明显的下降或趋于平稳，随后又有上升的趋势。说明用药前5年，抑制骨吸收作用较为明显，而后则出现疗效下降。

表2 长期口服阿仑膦酸盐的患者骨转换标志物变化情况Table 2 Changes in BTMs in long-term ALN users

注：与基线水平相比，*P<0.05。

从分析阿仑膦酸盐BMD每年改变情况可以看出，用药后主要增加的是腰椎BMD，而全髋关节和股骨颈BMD增加幅度不明显，用药3～5年后还可能出现下降到用药前水平甚至更低，发生骨折的风险可能会增加。这与以往研究结果一致，有学者也指出髋部BMD的测定对骨折风险的预测效果最佳，而腰椎BMD则对药物疗效的评估较好[9]。2017版原发性骨质疏松症诊疗指南[1]有提及国人髋部骨折发生率目前有明显增长趋势，此次研究结果也反映了这一现象，全髋关节或股骨颈发生骨折的风险会明显增加。髋部骨折是最为严重的骨质疏松症相关性骨折，致残率和致死率均较高，发生髋部骨折后1年内20%患者会死于各类并发症，约50%的患者会致残[10-11]。另外，发生髋部骨折后还需要花费大量的费用，不仅会造成严重的家庭经济负担，也会损耗大量的社会卫生资源。故应在用药3或5年后特别关注患者髋部BMD变化情况，避免因BMD过低而发生的骨折，以期减少髋部骨折发生率，提高患者生存率和改善患者生活质量。

骨转换标志物均在用药开始的几个月内迅速降低到较低水平，说明骨转换标志物变化较BMD早，可作为双膦酸盐早期疗效观察指标。而这两种药物的骨转换标志物均在用药3或5年后出现明显的回升，这也进一步证明了使用双膦酸盐3～5年后疗效有所下降。

本次研究发现，4例长期使用阿仑膦酸盐用药期间出现了脆性骨折的患者，脆性骨折发生率为7.54%。本次研究统计出来的骨折发生率可能存在偏低现象，可能是由于本次研究为回顾性研究分析，有一部分患者用药期间发生的骨折可能未被记录，或者某些患者在发生脆性骨折后未在本次研究的医院进行治疗。

本次研究共发现1例存在骨折愈合延迟的情况，将其全部归类为长期使用双膦酸盐后出现罕见不良反应实际上存在疑问，因为虽然经查阅这几位患者的检验结果，排除感染原因导致的不愈合或者愈合延迟，但由于导致骨折不愈合的原因除了感染外，还有很多其他原因，如内固定不当、手术操作不当、忽视必要的外固定以及不当的功能锻炼等[12]。而在有限的患者信息里无法对这些因素进行一一确认，故暂不能轻易判断为双膦酸盐导致的骨折愈合延迟。而且目前国内外对于长期使用双膦酸盐是否会导致骨折愈合延迟，各类临床报道结果不一。2005年Odvina等[13]首先报道了6例患者在长期在长达口服阿仑膦酸钠3个月至2年不等时间后出现了骨折延迟愈合。但也有相关临床研究表明双膦酸盐对骨折愈合无不利作用[14]。双膦酸盐是否会增加骨折不愈合或骨折愈合延迟的发生率，有待进一步研究。

本次研究利用真实数据证实了双膦酸盐用于治疗原发性骨质疏松症的疗效在3～5年最为明显，继续使用会出现疗效下降，并有可能增加罕见不良反应的发生率。故长期使用双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症时，在用药长达一定时间(3～5年)后应重新评估其疗效，对于骨折中低风险的患者有开展药物假期的必要性，从而可以避免不必要的用药以及增加罕见不良反应发生率；而对于疗效较差者，也需考虑换用其他抗骨质疏松治疗药物，避免病情恶化，增加骨折发生风险。