比卡鲁胺对T3期以上去势前列腺癌患者血清PCA3、CgA的影响

闫 涛 井元恒 陈光耀 陈跃英 翁旭东

宁波大学附属鄞州人民医院泌尿外科（浙江宁波 315100）

前列腺癌是常见的的恶性肿瘤之一，由于早期症状较为隐匿，很多患者就诊时已进入中晚期[1]，此时癌组织已经发生浸润或出现转移，很难进行根治性手术[2]。临床中对于T3期以上前列腺癌多采用手术或药物去势[3]，但治疗后复发率较高，而且会由于雄激素缺乏引起很多并发症[4]。比卡鲁胺是非甾体类抗雄激素类药物，常用于前列腺癌的治疗[5]。血清新型前列腺癌抗原3（prostate cancer antigen 3，PCA3）、嗜铬粒蛋白 A(chromogranin A,CgA)是目前前列腺癌诊断和疗效观察的常用指标[5]。本次研究主要探索比卡鲁胺联合药物或手术去势治疗对T3期以上前列腺癌血清PCA3、CgA的影响。现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取我院于2014年9月～2016年9月期间收治的116例T3期以上前列腺癌患者为研究对象。按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组各58例。两组患者年龄、临床分期和Gleason评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本次研究经我院医学伦理委员会审批，所有患者对本次研究知情同意，并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

二、纳入及排除标准

1.纳入标准：（1）患者经过CT、MRI和穿刺活检等检查确诊为前列腺癌；（2）患者治疗前未进行过药物、手术等治疗；（3）患者肿瘤分期在T3期以上。

2.排除标准：（1）患者预计生存期不足6个月；（2）伴随心、肺、肾等重要脏器严重疾病；（3）患者对本次研究使用药物过敏或治疗依从性差。

三、治疗方法

1.手术去势治疗：麻醉方式采取椎管内麻醉或硬脊膜外腔阻滞麻醉，患者体位采取仰卧位。沿腹股沟做5cm左右斜形切口，分离精索至患者腹股沟内环位置。将患者睾丸、附睾以及精索等部位从阴囊取出一并切除。术后观察患者伤口有无渗出，保证伤口清洁。

2.药物去势治疗：皮下注射醋酸亮丙瑞林缓释微球（生产单位：北京博恩特药业有限公司；批准文号：国药准字号H20093809）3.75mg/次，每4周给药一次。观察组在手术去势或药物去势基础上口服比卡鲁胺片（注册证号：国药准字J20100125；生产分装企业：阿斯利康制药有限公司；规格：50mg/片），每日1次，每次50mg。两组患者均进行6个月治疗。

四、观察指标

治疗前后分别采用抗凝管采集2mL静脉血，离心取血清，并于-40℃进行保存。采用Trizol法提取总RNA，并按照说明书步骤检测血清PCA3水平。采用人嗜铬蛋白A（CgA）ELISA试剂盒（购自武汉贝茵莱生物科技有限公司）检测患者血清CgA水平。分别于每个治疗周期采集患者空腹静脉血5mL，分离血清并于-80℃冰箱保存，采用ELISA试剂盒检测患者血清PSA和睾酮的水平。

五、疗效评定

疗效评定：（1）完全缓解：患者血清PSA水平低于4ng/mL，血清睾酮低于0.02ng/mL，并持续1个月以上；（2）部分缓解：患者血清PSA较治疗前下降超过50%，且持续1个月以上，血清睾酮低于0.02ng/ml；（3）疾病稳定：患者血清PSA较治疗前降低50%，但维持不足1个月或较治疗前降低超过70%但不足50%并维持一个月以上；无效：患者血清PSA较治疗前为降低或升高，但未达到前述标准100（%）。采用EORICQLQ-C30生活质量被评定量表对患者躯体功能、认知功能、情绪角色功能以及社会功能等进行评分。

六、统计学方法

采用SPSS19.0软件包进行统计学分析，计量资料以平均值±标准差(x±s)表示，采用t检验比较组间差异；计数资料采用x2检验进行比较；等级资料以及方差不齐时采用Wilcoxon秩和检验。当P＜0.05时，认为差异具有统计学意义。

结 果

一、临床疗效评价结果

两组治疗效果比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），观察组治疗有效率明显较对照组高，其中观察组中50例患者治疗有效，有效率为86.2%，对照组39例治疗有效，治疗有效率67.2%，见表2。

表2 两组治疗效果比较

二、不同治疗方式对血清PCA3及CgA水平的影响

两组治疗前血清PCA3及CgA水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组血清PCA3及CgA水平较治疗前均明显降低，且观察组均低于对照组，组间差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 不同治疗方式对血清PCA3及CgA水平的影响（x±s）

三、不同治疗方式对生活质量的影响比较

两组组内相比，治疗后两组患者躯体功能、认知功能、情绪角色功能、社会功能等评分治疗前后差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗后评分高于治疗前。两组组间相比，治疗前各项评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组各项评分与对照组相比，差异均具有统计学意义（P＜0.05），观察组评分较对照组高，见表4。

表4 不同治疗方式对生活质量评分的影响（x±s）

讨 论

药物或手术去势治疗是临床中常用的治疗中晚期前列腺癌的方法[6]，但是治疗后由于患者雄激素水平紊乱，患者会出现血糖、血脂等紊乱，术后心血管事件风险增加[7]。

前列腺癌肿瘤细胞的增殖与雄激素局部聚集有关[8]，相关研究显示[9]，雄激素能够与癌细胞表面雄激素受体结合并刺激肿瘤细胞的增殖活化。此外，研究表明[10]，肿瘤细胞雄激素受体的激活仅需要一定量的雄激素，便可在表皮生长因子、胰岛素样生长因子等作用下激活。因此认为，雄激素在前列腺癌的增殖过程中发挥重要作用。本次研究中考虑将抗雄激素药物比卡鲁胺与药物或手术去势治疗相结合用于治疗T3期以上前列腺癌，旨在提高疗效，减小不良反应发生。本研究中结果显示，采用比卡鲁胺与药物或手术去势治疗相结合治疗的观察组患者治疗有效率明显高于对照组（86.2%vs 67.6%，χ2=4.831，P=0.028），说明联合治疗有提高疗效。根据马敏等研究[11]，采用比卡鲁胺联合手术去势治疗转移性前列腺癌治疗效果优于单独使用手术去势治疗，研究结果与本次结果相似。

目前研究认为[12]，多种因子参与前列腺癌的发生发展，其中PCA3及CgA被认为参与癌细胞的增殖、迁移与凋亡等过程。CgA主要由神经细胞分泌[13]，相关研究显示[14]，CgA能够促进前列腺癌细胞生长，并且其含量与前列腺癌分期具有密切联系，目前临床中常用于前列腺癌诊断。PCA3是临床上常用的前列腺癌肿瘤标志物，在正常前列腺组织中PCA3表达量较低，但在前列腺癌组织内表达量明显增高[15]。因此，血清中PCA3及CgA可作为前列腺癌临床诊断的预测指标。比卡鲁胺是一种非甾体类抗雄性激素药物，能够和雄激素受体结合，从而减少雄激素的表达。比卡鲁胺能够显著降低雄激素对前列腺肿瘤的刺激从而抑制肿瘤细胞的增长。本研究中，两组患者治疗后，PCA3及CgA水平均明显下降（P＜0.05），其中观察组PCA3及CgA水平明显低于对照组（P＜0.05）。表明比卡鲁胺联合药物或手术去势治疗能够显著降低血清中PCA3及CgA水平，抑制肿瘤复发与转移，从而提高治疗效果。其原因可能比鲁卡胺联合手术或药物去势治疗后，减少雄激素对肿瘤细胞的增值作用，从而抑制肿瘤细胞的增值，从而降低CgA和PCA3的表达。

本次研究还对两组患者治疗前后生活质量进行评估，结果显示，治疗后两组患者躯体功能、认知功能、情绪角色功能、社会功能等评分均叫治疗前有所上升，表明两种治疗方法均能够改善患者生活质量。两组间生活质量评分相比，观察组患者治疗后躯体功能、认知功能、情绪角色功能、社会功能评分均高于对照组，表明比卡鲁胺联合药物或手术去势治疗能够显著改善T3期以上前列腺癌患者生活质量，效果优于单独药物或手术去势治疗。

总之，比卡鲁胺联合药物或手术去势治疗可显著下调血清中PCA3及CgA水平，进而起到抑制肿瘤复发及转移的作用，提高临床疗效，改善患者生活质量，进一步证明较单纯药物或手术去势治疗治疗效果更好。