达英-35、炔诺酮和黄体酮治疗围绝经期异常子宫出血疗效及安全性分析

陈艳琴，黄凌云，顾燕芳，赵绍杰

(南京医科大学附属无锡妇幼保健院，江苏无锡 214002)

围绝经期异常子宫出血(AUB)是围绝经期的标志性症状，发生率约为70%，其病因复杂，目前观点认为主要与卵巢功能衰退、性激素分泌失调有关［1］.卵泡发育受阻导致机体处于无排卵状态，进而引起异常子宫出血，同时有研究［2］显示:AUB是子宫内膜病变的诱发因素，严重影响患者的生活质量.因此，及早诊治对改善病情及避免子宫切除具有重要意义.近年来，AUB的诊断率不断提升，临床上多采用药物治疗，但适应药物种类较多，且效果各不相同［3-4］.本研究拟对AUB患者分别采用达英-35、炔诺酮、黄体酮进行治疗，比较3组药物的疗效及安全性.

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月—2017年7月南京医科大学附属无锡妇幼保健院妇科门诊收治的137例AUB患者.入组标准:均符合《围绝经期异常子宫出血诊断和治疗专家共识》诊断标准［5］，并经诊断性刮宫或子宫内膜检查确诊;体质量指数(BMI)≤24 kg/m2，近6个月内未服用任何激素，均无吸烟史;排除心、肝、肾、子宫及卵巢等器质性病变、药物过敏、血栓性疾病或恶性病变.患者年龄 42～55 岁，平均(45.8±3.4)岁;病程 3～15 个月，平均(9.5±2.7)个月.子宫内膜单纯增生107例，复杂型增生30例.根据随机数字表法，将患者随机分为达英-35组(A组，n=45)、炔诺酮组(B组，n=46)、黄体酮组(C 组，n=46).各组患者年龄、病程、增生类型等资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05).

1.2 方 法

所有患者均行诊断性刮宫术，术后给予药物治疗.

A组:术后5 d服用炔雌醇环丙孕酮片(商品名:达英-35，德国拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20120114，每片含醋酸环丙孕酮2 mg和炔雌醇 0.35 mg)，起始剂量为 1 次/8 h，1 片/次，出血停止后按每3 d减量1/3，逐渐减量至1片/d，出血停止后21 d停药.第2周期开始在撤退性出血5 d起口服1片/d，每个疗程为3周，持续治疗3个疗程.

B组:术后5 d服用炔诺酮(上海信谊天平药业有限公司，国药准字H31021769)，5 mg/次，1 次/8 h，血止后按每3 d减量1/3，逐渐减量至5 mg/d，出血停止后21 d停药.第2周期开始，在撤退性出血5 d起服用炔诺酮5 mg，1次/d，每个疗程为3周，持续治疗3个疗程.

C组:术后15 d口服黄体酮胶囊(商品名:来婷，浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H20040982)，200 mg/次，1 次/8 h，血止后按每 3 d减量1/3，逐渐减量至200 mg/d，出血停止后21 d停药.第2周期开始在撤退性出血13 d起200 mg/次，1次/d，服药12 d，持续治疗3个疗程.

1.3 观察指标及评价

1.3.1 疗效评定

显效:治疗3 d内子宫出血完全停止，3个月后月经量恢复正常或明显减少，停药后不复发;有效:治疗3 d内子宫出血显著减少，但仍可见少量出血，3个月后月经量基本恢复正常或减少，停药后不复发;无效:治疗7 d后出血量仍无明显减少甚至加重.总有效率=(显效+有效)/总例数×100%.

1.3.2 子宫内膜厚度

采用美国GE Voluson 730型超声检测治疗前后子宫内膜厚度的变化.

1.3.3 内分泌激素检测

治疗前后抽取肘静脉血3 mL，置入抗凝试管中，3 000 r/min高速离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清卵泡雌激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平，试剂盒(深圳子科生物科技有限公司).

1.3.4 不良反应及复发

观察各组治疗期间的不良反应，并对患者随访1 a，统计复发情况.

1.4 统计学分析

应用SAS 8.2统计软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差(珋x±s)表示，比较采用成组或配对资料t检验;计数资料采用百分率表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义.

2 结 果

2.1 3 组近期疗效

治疗结束后，A组总有效率为95.6%，显著高于 C 组(82.6%)，差异具有统计学意义(χ2=3.90，P＜0.05).B组与A组、C组总有效率比较差异均无统计学意义(χ2=0.19，2.58，P＞0.05).见表 1.

2.2 3组治疗前后子宫内膜厚度

治疗前，3组子宫内膜厚度比较差异均无统计学意义(P＞0.05).治疗后，A组、B 组子宫内膜厚度均较C组明显降低，差异具有统计学意义(P＜0.0 5).A组、B组治疗后子宫内膜厚度比较差异均无统计学意义(P＞0.05).见表 2.

2.3 3组治疗前后性激素水平

治疗前，各组FSH，LH及E2水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05).治疗后，各组上述性激素水平均明显下降，A组、B组下降幅度明显高于C组，差异具有统计学意义(P＜0.05).A组、B组治疗后性激素水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05).见表3.

表1 3组近期临床疗效Tab.1 Clinical efficacy of three groups n(η/%)

表2 3组治疗前后子宫内膜厚度Tab.2Endometrial thickness of three groups before and after treatment(珋x±s)

表3 3组治疗前后性激素水平Tab.3Sex hormone levels of three groups before and after treatment(珋x±s)

2.4 3组不良反应及复发

除异常阴道出血外，3组患者治疗期间的主要不良反应为恶心呕吐、头晕、乏力、乳房胀痛及白带增多等，症状均相对轻微，无因此停药者，A组未见血栓病例.A组、B组、C组不良反应的发生率分别为11.1%(5/45)，15.2%(7/46)，17.4%(8/46)，差异均无统计学意义(χ2=0.74，P＞0.05).随访1 a，A 组复发率为4.4%(2/45)，显著低于 C 组复发率(17.4%，8/46)，差异具有统计学意义(χ2=3.98，P＜0.05)，B 组复发率为6.5%(3/46)，与A组、C组比较差异均无统计学意义 (χ2=0.19，2.58，P＜0.05).

3 讨 论

AUB多为无排卵性子宫出血，由于缺少孕激素保护和抵抗，子宫内膜在单一雌激素刺激下，可出现内膜持续增生，当内膜厚度≥0.8 cm时极易因雌激素波动或减退导致突破性或撤退性出血［6］，表现为月经紊乱、经量增多甚至大量出血.诊断性刮宫及内膜病理是常用的诊断方法，目前的治疗原则是控制急性出血，调整月经周期，预防子宫内膜病变，避免再次出血或出血加重［7］.由于外科手术创伤较大且常合并并发症，故临床上以药物保守治疗作为首选方法.

达英-35是第三代短效口服避孕药，成分为雌孕激素复方制剂，临床上还常用于多囊卵巢综合征、痤疮及其他女性雄激素依赖性疾病［8］.孙青［9］研究发现:服用达英-35的患者窦卵泡数量明显多于正常围绝经期女性，由此推测其具有残存卵泡的保护作用，有利于改善卵巢功能，提高生活质量.黄体酮是一种孕激素，由体内卵巢黄体分泌，其可促进子宫内膜转化，实现对子宫不规则出血的良好控制，常用于习惯性流产与月经不调等［10］.炔诺酮具有一定的雄激素与黄体酮作用，其调经、止血效果值得肯定，但可促使子宫内膜短期内萎缩加速绝经期，且由于服药量相对大，停药后患者易产生依赖性［11］.本研究结果显示:A 组总有效率为 95.6%，显著高于C 组(82.6%，P＜0.05)，而 B 组与 A 组、C组无显著性差异(P＞0.05)，说明达英-35对AUB的短期疗效相对更优，可短时间内控制出血，从而减轻患者痛苦.

另外，A组、B组子宫内膜厚度均较C组明显降低(P＜0.05)，其可能的原因是达英-35、炔诺酮可直接作用于中枢，抑制垂体对促性腺激素分泌，进而抑制卵巢对雌激素分泌，导致短时间内实现子宫内膜萎缩、脱落，促进止血.FSH，LH，E2是女性体内的性激素，主要通过下丘脑-垂体-卵巢轴调节其动态平衡，其中E2作为成熟卵泡分泌的一种雌激素，若水平过高则会增加FSH，LH等性腺激素水平，从而诱发性激素分泌失调，造成卵巢功能紊乱，最终导致AUB的发生［12］.本研究中，各组治疗后FSH，LH及E2水平均明显下降，A组、B组下降幅度明显高于 C组(P＜0.05)，说明达英-35、炔诺酮可有效调节AUB患者性激素内分泌功能平衡，促使患者卵巢恢复，月经周期再建.从随访结果来看，A组1 a复发率为4.4%，与B组无明显差异，但显著低于 C 组复发率(17.4%，P＜0.05)，说明达英-35、炔诺酮均可减少AUB复发，远期效果较好.陈蓉等［13］研究认为:达英-35可改善子宫内膜生长、分泌，快速有效止血，改善贫血，并预防子宫内膜病变及AUB的复发.不良反应主要表现为恶心呕吐、头晕、乏力、乳房胀痛及白带增多等，症状均相对轻微，各组之间无显著性差异(P＞0.05)，均有较好的安全性.

综上所述，达英-35、炔诺酮治疗AUB具有更好的疗效与安全性，尤其是达英-35在缩短阴道流血时间、改善子宫内膜增生及内分泌环境、调节内分泌激素、减少复发方面具有明显的优势，值得临床推广应用.