血红蛋白浓度与稳定期慢性阻塞性肺疾病患者肺气肿表型的相关性

杨阳 张燕伟 蔺红静 于振香

(吉林大学第一医院呼吸科，吉林 长春 130021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续性气流受限〔1〕为特征的常见呼吸内科疾病，持续的气流受限导致缺氧和二氧化碳潴留致患者长期处于慢性缺氧状态，可引起促红细胞生成素(EPO)增加，EPO是人体内主要的调节红细胞生成的物质，是一种集落刺激因子，主要由肾脏合成及分泌，当人体处于缺氧状态时，低氧诱导因子-1可刺激肾脏合成分泌EPO〔2〕，增加的EPO与红系祖细胞表面受体相结合，促进其分化成熟，进而使患者血红蛋白(Hb)代偿性增加，参与氧气与二氧化碳的运输，维持机体氧供，因此Hb浓度可能与COPD患者病情有着一定相关性。临床上主要根据肺功能、血气分析等来判断患者病情严重程度，本文旨在通过研究稳定期COPD肺气肿表型患者Hb浓度与肺功能、血气分析等相关指标的相关关系，验证Hb浓度是否可作为一种更加简便、可行的评估患者病情的指标。

1 资料与方法

1.1研究对象 于2017年1月至2018年1月在吉林大学第一医院就诊的198例稳定期COPD患者(COPD组)及同时间就诊的43例健康体检者(健康对照组)，年龄50～80岁。根据COPD诊治指南诊断标准〔3〕：有吸烟等危险因素及慢性咳嗽、咳痰、气短等临床表现，查体有桶状胸等，吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼吸容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%为必备条件，并排除可引起类似临床表现的其他疾病，此时则可以诊断为COPD。由于肺气肿在高分辨率CT(HRCT)上表现为低密度，透光度高，所以根据低密度区所占比例大小进行分组：肺气肿组(低衰减区≥15%肺野)和非肺气肿组(低衰减区<15%肺野)〔4〕。排除标准：(1)合并肺部及其他部位恶性肿瘤或考虑为恶性肿瘤但还未确诊的患者；(2)合并肺部其他疾病：支气管扩张、支气管哮喘、活动性肺结核、肺栓塞等；(3)合并严重心脑血管、肝脏及肾脏疾病的患者。

1.2研究方法 通过搜集整理每个入组对象(1)Hb浓度，即留取肘部外周血查血常规，均为吉大一院检验科仪器测定；(2)肺功能，主要包括FEV1、FVC，采用HI801，由日本捷斯特公司生产；(3)血气分析结果，主要包括血氧分压(PaO2)和血二氧化碳分压(PaCO2)，血气分析仪为GEM3000，America生产。并研究稳定期COPD患者与健康体检者Hb浓度与PaO2和血气分析结果的相关性。

1.3统计学方法 使用SPSS19.0软件进行t检验、χ2检验、Pearson相关分析。

2 结 果

2.1一般资料对比 健康对照组与COPD组在年龄、性别上无明显差异(P>0.05)，COPD组吸烟指数(每天吸烟支数×吸烟年数)、PaCO2、Hb明显高于健康对照组(P<0.05)，COPD组FEV1/FVC、FEV1%pred、PaO2明显低于健康对照组(P<0.5)。见表1。健康对照组与COPD组血pH值差异无统计学意义(7.41±0.05 vs 7.43±0.04,P>0.05)。

组别n男/女(n)年龄(岁)吸烟指数FEV1/FVCFEV1%predPaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)Hb(g/L)健康对照组4322/2165.32±10.56356.78±231.6780.32±4.9096.76±12.6784.32±10.6434.56±4.96120.21±10.32COPD组198105/9366.90±9.54635.36±215.4256.31±9.7540.98±14.8965.74±12.3243.58±12.38136.67±13.89P值>0.05>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

肺气肿组与非肺气肿组年龄、PaO2、PaCO2无明显差异(P>0.05)，两组性别差异具有统计学意义(P<0.05)，且肺气肿组吸烟指数、Hb显著高于非肺气肿组(P<0.05)。FEV1/FVC、FEV1%pred显著低于非肺气肿组(P<0.05)。见表2。非肺气肿组与肺气肿组血pH值差异无统计学意义(7.43±0.04 vs 7.43±0.04,P>0.05)。

组别n男/女(n)年龄(岁)吸烟指数FEV1/FVCFEV1%predPaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)Hb(g/L)非肺气肿组8140/4165.38±8.45523.67±230.9056.43±12.8442.47±14.2367.34±14.7443.47±10.36132.37±15.74肺气肿组11765/5267.90±6.78767.34±212.7850.12±10.3736.38±11.7864.90±15.7345.74±12.21140.64±12.89P值<0.05>0.05<0.05<0.05<0.05>0.05>0.05<0.05

2.2FEV1/FVC、FEV1%pred和PaO2、PaCO2与Hb浓度的相关性 COPD组Hb与FEV1/FVC(r=0.04,P=0.960)、PaO2(r=-0.13,P=0.060)无相关关系，与FEV1%pred呈显著负相关(r=-0.23，P=0.001)；与PaCO2呈显著正相关(r=0.26，P=0.000)；与血pH值呈显著负相关(r=-0.34，P=0.000)。肺气肿组FEV1%pred与Hb浓度呈负相关(r=-0.26,P=0.004)，PaCO2与Hb浓度呈正相关(r=0.43,P=0.000)，PaO2(r=-0.10,P=0.070)、FEV1/FVC(r=0.03,P=0.650)与Hb浓度无相关关系。非肺气肿组FEV1/FVC、FEV1%pred、PaO2、PaCO2与Hb浓度无相关关系(r=-0.08、-0.18、-0.11、0.06，P>0.05)。

3 讨 论

COPD是一种慢性疾病，而临床上患者常常因为急性加重而反复就诊于门诊或住院，给患者家庭及国家带来极大的经济负担〔5〕。临床上常用的评价稳定期COPD严重程度的方法为肺功能测定，根据吸入支气管扩张剂后FEV1占预计值的百分比来分级；其次为根据患者临床症状来评价的改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷(mMRC)和慢阻肺评估问卷(CAT)。在行肺功能测定时需要患者的密切配合，需夹紧鼻子，用嘴呼吸，而此项测试有许多病情严重的患者或严重肺气肿形成肺大泡的患者无法完成，因此常常需要通过其他与疾病相关的指标来给临床医务工作者提示，比如李耕谊等〔6〕研究发现组织蛋白酶S水平可代表COPD患者不同的严重程度，与COPD患者FEV1/FVC、FEV1%pred呈显著负相关。赵年昆〔7〕根据COPD患者临床表现、影像学表现、炎症反应、预后等的不同，分为不同的表型，对于临床实践具有重要的指导意义。本文正是根据HRCT将研究对象分为肺气肿表型和非肺气肿表型，通过对两组研究对象记录的相关数据进行分析，发现Hb浓度可以作为评估稳定期肺气肿表型患者病情严重程度的一种指标。

COPD的病因主要是吸烟和空气中有害颗粒的吸入，随着经济发展水平日益提升，大气中有害物质越来越多，成为不吸烟患者的主要危险因素，而此原因也可以解释我国北方地区COPD发病率较南方地区高。而其他少见的原因有：特殊职业(如矿工和纺织厂工人)；被动吸烟；营养、卫生条件；遗传因素(如α-抗胰蛋白酶的缺乏)〔8〕。COPD的发病机制主要包括炎症机制：中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD8+)等炎症细胞均参与了COPD的发病过程，这些激活的炎症细胞可释放白细胞介素-8，白三烯B4，肿瘤坏死因子-α等，这些炎症介质自身或促进中性粒细胞发生炎症反应从而破坏肺泡、气管壁等。研究发现，中性粒细胞具有重要作用〔9〕。除炎症机制外，还有胰蛋白与抗胰蛋白酶失衡学说，包括先天性的和后天因素引起的，据报道，蛋白酶增多或抗胰蛋白酶缺乏都会引起组织结构的破坏，引起肺气肿，而吸烟和吸入有害物质就可以激活此种机制。 随着空气污染及人口老龄化更加严重，COPD的发病率和病死率居高不下，现已成为全球死亡原因的第4位，预计到2020年将上升至第3位〔10〕，庞大的患者数目为临床医生带来很大挑战，临床上治疗COPD的主要目标为长期缓解症状并预防未来发病风险，治疗方法包括非药物治疗和药物治疗，非药物治疗主要有戒烟、改变职业环境，脱离污染环境等。治疗药物可分为支气管扩张剂(β2受体激动剂和抗胆碱能药)、糖皮质激素、祛痰药及氧疗等，急性加重时还需应用抗生素等。

非肺气肿型患者常常以小气道病变为主，包括小气道的炎症、纤维组织的形成及黏液栓等，表现为咳嗽、咳痰等典型症状。肺气肿型患者常常为肺实质即肺泡的病变为主，包括肺泡的弹性回缩力减弱及肺泡周围小气道塌陷，以气短、喘息等症状为主，肺功能常提示气流受限较重。本实验结果显示的肺气肿FEV1/FVC、FEV1%pred低于非肺气肿组，这与张宏等〔11〕的研究结论一致，此结论将指导在临床工作中需更加关注肺气肿类型的患者，随着疾病的进展，其肺泡中残气量会逐渐增多，气体潴留逐渐加重，影响患者的通气及换气功能，加重患者缺氧症状，引起气短、喘息等。并且研究发现当肺气肿程度增加时，其急性发作次数也会相应增加〔12〕。

胡雨禾等〔13〕根据肺气肿和支气管管壁增厚程度将研究对象分为A型、E型和M型，其A型与本文非肺气肿组相似，E型则与肺气肿组相似，M型则类似于混合型，本文未明确区分，结果显示A型患者中女性比例远远高于E型，而E型患者中吸烟指数明显高于A型，结论与本文相符，非肺气肿组女性明显高于男性人数，而肺气肿组吸烟人数明显高于非肺气肿组。与前文所提及的COPD的病因主要为吸烟一致，并且研究表明，吸烟可作为独立预测发生肺气肿的因素，尤其表现在男性患者中〔14〕，说明在临床工作中对患者戒烟宣教的重要性。

临床上红细胞增多可分为真性红细胞增多症和继发性红细胞增多症，真性红细胞增多症为血液系统疾病，COPD患者主要是由于缺氧引起的继发性血红蛋白增多，高原地区居民也常常由于此原因导致Hb代偿性增多。Hb由1个珠蛋白和4个血红素组成，血红素是铁卟啉化合物，其中心的Fe2+可结合1个氧分子，即1个Hb可以结合4个氧分子，构成Hb可以在血液中运输氧气的物质基础〔15〕。Hb是一种复合变构蛋白，血液流经氧分压高的肺组织时，可以与氧分子结合，变为氧合血红蛋白，流经氧分压低的组织时，则与氧气分离，变为去氧血红蛋白。机体缺氧时，低氧血流流经肾脏时能刺激近球细胞，使其生成并释放EPO，促红细胞生成素是一种由165个氨基酸残基组成的糖蛋白，可与红细胞表面的受体结合从而形成同源二聚体，进而加速骨髓中红系祖细胞分化为网织红细胞及成熟红细胞，并促进其释放入血。本研究发现COPD组患者与健康对照组对比，Hb浓度升高，与我们预计结果相统一。

临床上血气分析常常采桡动脉或股动脉血作为标本，采用血气分析仪，即时可以得知患者体内的氧合状态及酸碱平衡和离子稳定的状态，用于低氧血症和呼吸衰竭的诊断，主要包括PaO2、PaCO2、pH、离子等。本试验中肺气肿组PaO2低于非肺气肿组，这表明当慢COPD患者出现肺气肿时，将加重体内缺氧的发生，这一现象可以从其病理生理机制上得到解释，肺气肿时肺泡持续扩大，导致周围毛细血管受挤压而退化，此时肺泡虽有通气，但无血流灌注，形成无效腔样通气，造成肺换气功能障碍，加重缺氧。

本实验结果表明Hb浓度在一定程度上对肺气肿患者病情具有指导意义，说明肺气肿型患者Hb浓度越高时，在一定程度上说明其肺通气功能越差，二氧化碳潴留相对也较重。而非肺气肿患者FEV1/FVC、FEV1%pred、PaO2、PaCO2与Hb浓度无相关关系。这是因为当COPD患者形成肺气肿时，其肺实质及支气管结构往往破坏和重塑更加严重，在肺通气和肺换气障碍的双重作用下，其缺氧程度较非肺气肿患者更加严重。