胰岛素联合利拉鲁肽治疗伴有心血管疾病风险的难治型2型糖尿病患者的疗效及安全性

陈燕梅，李志勇*

（重庆医科大学附属永川医院内分泌科，重庆 402160）

2009年美国糖尿病学会以及欧洲糖尿病研究学会联合发布了新的T2DM血糖管理共识，其所推荐的治疗措施包括GLP-1类似物（即利拉鲁肽与艾塞那肽），但对T2DM患者心血管作用影响的报道和难治性T2DM的治疗效果尚不明确。本研究旨在探讨利拉鲁肽对T2DM患者心血管作用影响和难治性T2DM的治疗临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2016年6月～2018年6月在重庆医科大学附属永川医院就诊的老年T2DM患者，均符合世界卫生组织（WHO）T2DM诊断标准。患者均处于胰岛素治疗阶段，即接受治疗超过3个月血糖控制效果不佳，患者知情同意后加入研究。患者均无糖尿病肾病等严重并发症和脏器损伤，并且患者肝肾功能正常，均无严重的心血管疾病。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

随机将患者分为胰岛素治疗组（对照组）和利拉鲁肽联合胰岛素治疗组（观察组）均35例，观察组35例：男19例，女16例，年龄（60.3±1.89）岁，病程（3.9±0.21）年；对照组35例：男18例，女17例，年龄（62.4±2.10）岁，病程（4.3±0.74）年。两组一般资料无统计学差异，差异无统计学意义（P＞0.05）。

对照组继续以往的胰岛素治疗方案，使用剂量依医嘱进行；观察组在继续使用胰岛素的前提下，加用利拉鲁肽0.6 mg皮下注射，1次/d，同时当天胰岛素总量减少30%量；l周后利拉鲁肽的剂量增加至1.2 mg/d，2周后增加至1.8 mg/d，胰岛素用量根据血糖控制情况调整；每周接受快速血糖检测，血糖水平改变时遵医嘱调整用药剂量，连续治疗16 w。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗后结果比较

16 w用药治疗结束后，观察组的治疗总有效率为91.25%，对照组的治疗总有效率为74.33%；对照组体重没有明显变化，观察组体重下降幅度较大；两组患者治疗后FPG，2 hPG及HbA1c水平均有降低，观察组较对照组降低更明显；两组患者治疗后HOMA-β、hs-CRP、空腹胰岛素、HbA1c、BMI、TC、TG、LDL-C水平均较治疗前有所降低，且观察组较对照组变化幅度更显著；两组HDL-C水平较治疗前有所升高，且在观察组升高更明显。差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后检测指标比较（±s）

表1 两组治疗前后检测指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 体重 BMI（kg/m2） FPG 2 hPG HbA1c 空腹C 肽观察组 治疗前 35 77±6.13 28.21±0.88 8.62±0.94 14.52±2.18 8.74±1.02 1.35±0.84治疗后 35 66±6.13ab 22.12±1.13ab 6.46±0.56a 8.86±3.21ab 6.86±1.37a 1.22±0.72对照组 治疗前 35 78±4.29 27.63±0.87 8.44±0.88 14.33±3.21 8.62±1.24 1.36±0.36治疗后 35 75±7.56 26.34±1.23 7.17±1.02a 11.24±2.27a 7.34±1.63 1.14±0.65续表1组别 例数 空腹胰岛素 TG TC HDL-C LDL-C观察组 治疗前 35 18.65±8.47 2.79±1.24 6.84±2.16 3.01±0.61 4.29±0.86治疗后 35 13.11±6.31ab 2.14±1.16a 4.38±2.17ab 3.38±0.17 3.37±0.26ab对照组 治疗前 35 18.89±7.67 2.63±0.57 6.56±2.26 2.99±0.37 4.21±0.45治疗后 35 17.68±5.12a 2.35±0.71 5.48±1.81a 3.06±0.73 3.87±0.69a

2.2 两组不良反应发生情况的比较

观察组起初低血糖发生次数高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），经及时减少胰岛素剂量及进食后症状缓解，血糖恢复正常，两组均无严重低血糖事件发生。具体不良反应发生情况如下。见表2。

表2 两组不良反应发生情况的比较 [n（%）]

3 讨 论

研究发现，中国T2DM的发病率不断攀升，但中国T2DM的治疗达标率却不容乐观，纪立农教授的调查研究显示：中国T2DM患者HbA1c＜7%的达标率为47.7%，而HbA1C＜6.5%的达标率则仅有30.7%。T2DM患者由于血糖达标率极低，长期的高血糖会导致组织器官功能紊乱，久之会引起受累组织器官的衰竭。本研究结果表明：T2DM患者中与体重未改变的患者相比，体重增加的患者有较高的心血管疾病死亡风险，风险增加高达63%。因此，更加安全有效控制血糖，同时兼有减轻体重和心血管获益的药物有待研发与应用。

利拉鲁肽作为T2DM治疗药物，是一种具有多种生理作用的肠促胰素，对多个脏器具有多种生理作用，包括胰腺、大脑、胃、肝及心脏等。利拉鲁肽对血糖的控制具有葡萄糖浓度依赖性，即只有在血糖水平升高的情况下，利拉鲁肽才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时，则不会使其进一步降低，低血糖发生更少。Liu等的体外研究提示利拉鲁肽可以通过抑制肿瘤坏死因子α或者高血糖所诱导产生的纤溶酶原激活物抑制剂1以及血管黏附分子在内皮细胞的表达过程，来改善T2DM患者的内皮细胞功能紊乱，进而延缓甚至防止动脉粥样硬化的发生，同时还具有抗炎作用。该临床观察表明，利拉鲁肽联合胰岛素治疗T2DM，T2DM的发生与胰岛素的分泌缺乏和胰岛素抵抗密切相关，而利拉鲁肽可改善HOMA-β，还能降低胰岛素抵抗水平，提示利拉鲁肽可有效治疗T2DM，延长患者的寿命，值得在临床上广泛推广应用。