缺血性脑小血管病危险因素及对认知功能影响的分析

李丹丹，闫俊强，*，杜莉莉，赖小艺，吴剑男

（1．河南科技大学第一附属医院神经内科，河南 洛阳 471000；2．河南科技大学神经分子生物实验室，河南 洛阳 471000）

随着社会进步及医学发展，越来越多的脑小血管 （cerebral small vessel disease，CSVD）被发现，发病的初期，CSVD引起神经功能缺损症状较轻，容易被临床忽略，随着病情进展，CSVD发生卒中、认知障碍、痴呆的风险逐渐升高。有研究报道，早期发现及识别CSVD，并进行早期干预能预防病情进展，改善预后。CSVD分为缺血性和出血性，缺血性CSVD在MRI上主要表现为脑白质病变（white matter hyperintensities，WML）、腔隙性脑梗死（Lacunar Infarcts，LI）、扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）[1]。近年来，国内外很多学者通过对CSVD的深入研究，使人们对CSVD 有了新的认识。目前国内外对CSVD及认知下降的治疗尚无理想的方法，因此，深入探讨CSVD发生的危险因素并积极干预对降低其发病率具有重要意义。

本研究探讨缺血性脑小血管病发生的危险因素，CSVD对患者认知下降的影响及危险因素，为预防CSVD发生及CSVD患者出现认知下降提供临床参考，进行早期预防，早期干预。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年10月～2018年04月我院神经内科住院治疗的缺血性脑小血管病患者182例。纳入标准：（1）颅脑磁共振平扫显示脑白质病变、腔隙性梗死、扩大的血管周围间隙；（2）同意参加本研究。排除标准：（1）脑微出血；（2）非血管性因素，如炎性反应、脱髓鞘、恶性肿瘤、免疫、药物和代谢异常等；（3）有其他明确原因所致的认知障碍疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁、焦虑及其他精神疾病等；（4）不同意参加本研究。受试者或家属签署知情同意书，本研究获本院伦理委员会批准。

1.2 认知功能评估

采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分，由两位具备神经精神病学专业知识的神经内科医师对研究对象进行临床评估，评分＜26分为认知功能损害；受教育年限≤12年者总分加1 分，校正受教育年限的偏倚。MoCA 包括视空间及执行功能（5分）、记忆（5分）、语言（3分）、命名（3分）、注意（3分）、抽象思维（2分）、计算（3分）、定向（6分）等8个认知域。

1.3 影像学评估

影像学检查由两位神经病学影像学专家对影像资料进行盲评，如有争论，通过协商达到一致。缺血性CSVD的影像标志按照如下标准进行判定[2]：（1）WML：在磁共振上表现为T2W1皮质下或侧脑室周围点状、斑片状或融合性高信号。（2）LI：指无症状的皮质下圆形、类圆形病灶，直径3～20 mm，DWI像呈低信号的空泡状病灶，Flair序列上有高信号环绕。（3）EPVS：直径＜3 mm，界限清楚的卵圆形、圆形或线状结构，与穿支血管走行一致，在T1W1，T2W2和Flair上与脑脊液等信号，无环形增强效应和占位效应。（4）CSVD总负荷评分评估[3-4]：采用已经验证过的评分量表来反映CSVD负荷，该评分系统为0-4分的有序评分量表。当患者MRI上存在一个或多个LI计1分；脑室周围WML的Fzekas评分3分和（或）半卵圆中心WML的Fzekas评分2～3分者计1分；基底节EPVS分级在2～3级者计1分。0分表示患者影像学上未发现CSVD。

1.4 方法

收集CSVD患者及对照组一般资料，包括性别、年龄、受教育程度、高血压、糖尿病、冠心病、颈动脉斑块等；测定入选对象空腹白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、淋巴细胞（LYM）、血小板（PLT）、平均血小板分布体积（MPV）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、尿酸（UA）、载脂蛋白A（APOA）、载脂蛋白B（APOB）及血同型半胱氨酸（HCY），并计算中性粒细胞淋巴细胞比值（N/L）及血小板淋巴细胞比值（P/L）。

1.4 统计学方法

所有统计分析采用SPSS 20.0软件完成。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较作t检验，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料的分析采用x2检验，将单因素分析有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料比较

各组性别、年龄、受教育程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 各组基线资料比较（±s）

表1 各组基线资料比较（±s）

注： WMLs=脑白质病变组；LI=腔隙性梗死组；EPVS=扩大的血管周围间隙组；混合组指含两种及以上脑小血管病。a为x2值。其中受教育程度＜6年=1，6-9年=2，9-12年=3，＞12年=4

组别 正常对照组 WML组 LI组 EPVS组 混合组 F/x2值 P值例数 46 48 44 44 46性别（男/女） 23/23 26/22 24/20 23/21 25/21 0.173a 0.982年龄 68.2±7.6 66.5±8.5 66.5±8.5 68.4±8.0 69.8±8.9 1.163 0.326受教育程度 2.3±1.2 2.1±1.1 2.3±1.0 2.2±1.1 2.1±1.4 0.124 0.946

2.2 各组MoCA评分比较

各CSVD组与正常组MoCA评分中视空间执行能力、命名、记忆、注意力、语言流畅、抽象能力评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）；而计算能力、定向力方面比较无显著性差异，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）：混合组MoCA总分及各认知域评分均低于WML组、LI组、EPVS组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）；组间比较WML组、LI组、EPVS组的MoCA评分及各认知域评分无明显统计学差异，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 缺血性脑小血管病组与正常组相关危险因素分析

单因素分析结果显示，除WBC、APOA、HDL-C与对照组比较没有显著性差异外，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3），高血压、颈动脉斑块、LYM、MPV、N/L、P/L、LDL-C、APOB、HCY、CSVD总负荷与正常组比较有显著性差异，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）；将单因素分析结果中有统计学意义的变量纳入Logistic回归分析结果显示：高血压、N/L、HCY与CSVD的发生独立相关（见表3）。

表2 各组MoCA总分及各认知域评分比较（±s，分）

表2 各组MoCA总分及各认知域评分比较（±s，分）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与WMHs比较，bP＜0.05；与LI组比较，cP＜0.05；与EPVS组比较，dP＜0.05

组别 正常对照组 WML组 LI组 EPVS组 混合组 F值 P值MoCA评分 25.9±1.6 21.1±3.9a 22.8±4.5a 23.4±4.6a 16.3±5.7abcd 26.52 0.000视空间执行能力 4.3±0.9 2.8±1.2a 2.9±1.4a 3.1±1.4a 2.1±1.3abcd 14.60 0.000命名 2.7±0.6 2.6±0.5a 2.7±0.6a 2.8±0.6a 2.2±0.7abcd 5.74 0.000记忆 4.1±0.7 2.0±1.7a 2.5±1.7a 2.6±1.4a 0.9±1.3abcd 25.87 0.000计算 2.7±0.7 2.4±1.1 2.6±0.9 2.7±0.9 1.6±1.3abcd 8.06 0.000注意力 2.8±0.4 2.5±0.6a 2.7±0.7a 2.6±0.6a 2±0.8abcd 7.88 0.000语言流畅 2.6±0.7 1.5±0.7a 1.8±0.8a 2.1±0.9a 1.2±0.6abcd 14.65 0.000抽象能力 1.2±0.5 1.1±0.7a 1.3±0.8a 1.4±0.6a 0.7±0.6abcd 13.28 0.000定向力 5.6±0.7 5.6±0.7 5.5±0.8 5.7±0.9 4.8±1.4abcd 5.22 0.000

表3 缺血性脑小血管病组与对照组患者危险因素对比 [n（%）]

表4 缺血性脑小血管病组与对照组危险因素多因素Logistic回归

2.4 缺血性CSVD患者认知功能损害的危险因素的相关性分析

以CSVD组患者的MoCA评分为变量，与各种危险因素进行相关性分析，连续变量采用Person相关性分析，二分类变量采用Spearman相关性分析。结果显示：高血压、GLU、HCY、UA、APOB、SVD总负荷与MoCA评分呈负相关，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5），提示随着年龄、血压、GLU 、HCY、UA、APOB、CSVD总负荷升高，认知下降越明显。

表5 CSVD患者认知功能损害与危险因素的相关性分析

3 讨 论

本研究采用了MoCA评分法，对不同类型的缺血性脑小血管病进行认知功能测评，结果显示混合组MoCA总分及各认知域评分均低于WML组、LI组、EPVS组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而组间比较WML组、LI组、EPVS组的MoCA评分及各认知域评分无明显统计学差异，差异无统计学意义（P＞0.05）；同时，本研究发现缺血性脑小血管病对认知功能的损害主要表现在视空间执行能力、记忆、注意力、语言流畅、抽象能力。缺血性脑小血管病（CSVD）的发病机制多与慢性缺血或低灌注、小血管结构改变、炎症反应、血管周围改变等因素有关[5]。

关于缺血性脑小血管病对认知功能的损害已被多项研究证实。Ye等[6]的一项研究发现，WML组海马萎缩及认知功能减退程度明显高于对照组，且以记忆障碍为主。Chabriat[7]等的研究发现，WML患者认知功能障碍以执行功能减退为主，主要表现为视空间与执行功能下降、注意力减退等方面。这和我们的研究结果是一致的。

大量研究证实，无论是脑大血管病变还是小血管病变，高血压均是其重要的危险因素[14]。长期高血压可使脑内血管自动调节压力的功能减弱，微小动脉的透明性改变，血管的脆性增加，易引起小血管分布区域的缺血性改变。最近的一项研究表明[15]，高血压与CSVD 各型都密切相关，并且血压水平升高程度与脑部损害的严重程度呈正相关。本研究证实高血压是CSVD发生认知功能下降的独立危险因素，与以往研究相符。

炎症作为缺血性脑小血管病的发病机制之一[16]，已成为近年来的研究热点。研究发现[17]，慢性炎症介导的血管内皮损害导致脑血流自动调节功能受损在CSVD发病机制中起着重要作用。脑小血管病受损的血管周围聚集的炎症细胞黏附于血管内皮，随后进入脑组织中并释放各种炎症因子，可直接损伤脑组织，导致神经细胞水肿、凋亡或细胞外基质破坏等。本研究结果显示，N/L是CSVD发生的独立危险因素。中性粒细胞-淋巴细胞比值（N/L）、血同型半胱氨酸（HCY）作为新的炎症指标被提出。有研究报道[18]，急性脑梗死患者N/L 升高与病情严重程度及预后呈正相关，为脑梗死短期预后的独立危险因素。Farah R等[19]研究中发现，随着N/L水平的升高，脑卒中的程度逐渐加重。

本研究结果发现，HCY水平升高是CSVD发生的危险因素。血同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢的中间产物，可损伤内皮细胞及增强血小板黏附性。高血同型半胱氨酸水平可以通过氧化应激、动脉粥样硬化、增加血液的凝固性、过度激活炎性反应通路等过程促使血管内皮功能障碍，从而促使CSVD 的形成[20]。高同型半胱氨酸血病是小血管病的一个独立的危险因素，而HCY水平和大血管病变之间的相关性并不显著，即得出与大血管病相比，HCY与小血管病的相关性更强[21]。HCY 是CSVD 的独立危险因素，并且对LA 的危险性可能要大于LI，其水平越高，LA 的程度越严重[22]。

综上所述，炎症反应及其相关因子对脑小血管病的发生起着重要的作用。

4 结 论

缺血性CSVD 患者发生认知损害主要表现为视空间执行能力、记忆、注意力、语言流畅、抽象能力；高血压、N/L、HCY是CSVD发生的独立危险因素；随着血压、GLU、HCY、LDL-C、APOB、CVSD总负荷升高缺血性脑血管患者发生认知功能障碍的机率增加。在临床实践中，临床工作者对CSVD的危险因素应进行早干预、对可能存在认知功能障碍的患者及时用MoCA量表评估并给予MRI检测，以防出现明显的认知功能障碍。