劳力性热射病的识别与冷却治疗研究进展

刘秀珍 刘静民 张冰 曹春梅

1 清华大学体育部（北京100084）

2 巢湖学院体育学院（合肥238000）

劳力性热射病（exertional heat stroke，EHS）是一种涉及体温过高及中枢神经系统功能障碍的危险病症，如果处置不当，可能致命[1]。随着全民健身热潮急剧升温，马拉松运动成为一种时尚，但是马拉松运动也是一项高风险的竞技项目。在马拉松赛事中，运动员由于遭遇热疾患和热射病引起猝死的事故频发，由此引发的马拉松选手运动安全问题，引起社会各界人士广泛关注[2]。据国外研究报道，劳力性热射病会引发许多并发症，必须采取快速冷却措施以降低体温并进行器官支持治疗。早期冷却治疗是确保热射病患者存活的重要手段[3]。然而国内对冷却治疗劳力性热射病的病理生理学机制研究并不多见。因此，本文对劳力性热射病及其冷却治疗相关研究进展进行综述，为今后相关研究提供科学依据。

自1972年以来，热疾患病情一直被划分为热痉挛、热衰竭和热射病三种类型[4]。然而，有学者认为该分类方案忽略了其他与炎热和活动相关的疾病，包括热晕厥和劳力性低钠血症。因此，近些年来，国外研究提出将劳力性热疾患（exertional heat illnesses）划分为运动性（热）痉挛[exercise-associated muscle（heat）cramps]、热晕厥（heat syncope）、运动性（热）衰竭[exercise（heat）exhaustion]、劳力性热射病（exertional heat stroke）和劳力性低钠血症（exertional hyponatremia）等五种类型[5]。每种类型的表现症状、血液生化指标变化以及处理方式详见下文临床表现和早期识别章节。其中劳力性热射病的病情最严重，由于体温迅速升高（核心温度通常超过40℃），中枢神经系统机能失调，需要立即冷水浸泡治疗。国内通常将热疾患统称为中暑。国家卫生部《职业性中暑诊断标准》（GBZ41-2002）将中暑划分成轻症中暑和重症中暑[6]。重症中暑又分为热衰竭、热痉挛和热射病三型，其中热射病最严重，并具有直肠温度超过40℃和不同程度中枢神经系统障碍症状，需要迅速降温治疗。全军重症医学专业委员会在热射病规范化诊断与治疗专家共识（草案）中，明确指出热射病包括劳力性热射病（exertional heat stroke）和经典型热射病[7]。劳力性热射病见于高温高湿环境下进行高强度训练或重体力劳动的健康人，经典型热射病见于年老、体弱和有慢性疾病的患者。由此可以看出，国内重症中暑中的劳力性热射病病情对应于国外劳力性热疾患（exertional heat illnesses）中的劳力性热射病（exertional heat stroke）病情。Casa等和Webber等的研究认为，对于健康的年轻人如士兵、体力劳动者和运动员来说，劳力性热射病是一种职业病[5，8]。

1 劳力性热射病的流行病学

劳力性热射病的真实流行情况很难统计，流行病学数据主要来自于相关报道。据Yang 等对包括中国人民解放军总医院在内的国内48 家医院重症监护室（ICU）收治的劳力性热射病患者进行研究发现，从2003年4月到2015年7月期间这些医院共收治119名患者，包括运动员、士兵、工人和农民，这些患者均为既往体健者，其中有32人在入院后死亡，死亡率为26.89%，另有21名存活患者留有长期神经后遗症[9]。

随着马拉松运动的日益风靡，马拉松赛事中运动员死亡事件引起了人们的注意。据Belval 等的研究报道，劳力性热射病是运动员发生猝死的最常见原因之一[10]。Yankelson等的研究则表明在马拉松等耐力性运动中劳力性热射病死亡比心律失常死亡更为普遍[11]。据不完全统计，从2010年到2017年间，国内马拉松及越野赛共发生24名运动员死亡。死于心脏疾病、热射病和脱水的人数分别是13 人、10 人、1 人，占死亡人数的比例分别是54.16%、41.67%、4.17%。心脏疾病致死的比例最高，其次是热射病致死，但是死亡的24 名运动员均为既往体健，且多有运动习惯者。因此，引起马拉松死亡的原因并不能简单用体质好坏或有无运动锻炼习惯来衡量[12]。运动诱发心脏急性损伤及热射病是导致马拉松等耐力运动员死亡的两个主要原因。本课题组对国内2010年至2017年间长跑赛事年度死亡情况进行分析整理，见表1。

表1 2010年～2017年中国长跑赛事死亡情况

2 劳力性热射病的病理生理学

2.1 胃肠道炎症变化

高温条件下运动，血液从胃肠道向运动的骨骼肌分流，会引起胃肠缺血，出现Curling's 溃疡，医学上称之为急性应激性胃肠粘膜病。这种缺血环境导致胃肠道组织紧密连接的间隙加大，使胃肠道细菌得以进入血管并随血流迁移[1]。一些细菌释放内毒素进入血液循环，进一步导致热应变。炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子α，白细胞介素1β和干扰素γ）的增加可通过一氧化氮和其他血管活性因子进一步诱导胃肠道通透性，使胃肠道通透性加剧并持续[13]。细胞因子介导白细胞聚焦与活化，诱导胃肠道炎症变化，继发全身性炎症反应。脑细胞对炎症变化极其敏感，炎症因子及炎症细胞可直接诱导脑细胞调亡。

2.2 凝血功能异常

高热损伤血管内皮细胞，激活内源性凝血途径，是并发热射病弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的基础和主要原因。除热损伤外，凝血系统的激活有多种途径。机体高度脱水致循环血液浓缩会激活凝血系统，使D-二聚体大量产生，血液处于高凝状态，增加热射病风险[14]。循环系统前炎症因子、中性粒细胞活化与早期热射病人凝血有关[15]。内毒素也会激活凝血系统。肠道内毒素释放入血，继发全身炎症反应，引起凝血因子和血小板的激活，纤维蛋白在血管内过度沉积，导致微血栓形成和重要器官血供闭塞，并发腔隙性脑梗死[16]。这个过程与热射病高风险死亡率有关。

2.3 热交换损伤

人体耐受的最高温度为40.6～41.4℃。体温过高可损伤细胞或细胞内结构，引起广泛的细胞变性及坏死，造成机体各脏器损伤，且以脑组织损伤最为严重[17]。高温环境下运动，产热剧增，散热减慢。在这种情况下，出汗成为热量散失的唯一手段，每小时失水可高达1～2 升[18]。出汗流失的水分主要来自于血液，这会降低循环系统体温调节能力，致使体温上升。机体高温会直接损伤下丘脑体温调节中枢，导致体温调节失败并出现热休克。Stewart 等的研究提出，劳力性热射病的发病机理涉及下丘脑体温调节中枢热损伤，而非下丘脑体温调定点的改变（例如：发烧）[19]。

2.4 热休克反应

在突发高温时，几乎所有细胞都会通过产生热休克蛋白（heat stroke protein，HSP）来做出反应[20]。热休克反应的启动与机体对抗热运动引起的体温升高、缺血缺氧和炎症因子等对细胞的损害有关。HSP70具有抗炎作用，可通过抑制炎症细胞因子的产生阻断炎症损伤，实现细胞保护[21]。热休克蛋白的细胞保护作用不是万能的。热射病导致中枢神经系统功能障碍，其机制可能是体温过高使热休克蛋白失去保护作用，蛋白质变性致使细胞膜稳定性丧失、相关酶及线粒体功能障碍，引起脑细胞毒性水肿从而快速死亡[22]。

2.5 肾脏水盐代谢失衡

Lopez 等的研究发现劳力性热射病患者除了出现体温过高以及中枢神经系统功能障碍外，还会发生脱水、电解质紊乱（低钠、高钾和低氯等症）、横纹肌溶解、急性肾衰竭、心律失常、急性肝损伤等多器官功能障碍[23]。抗利尿激素（AVP）是机体调节水盐代谢的关键性激素，过度分泌会使得水排泄及盐转运发生障碍，引起运动性低钠血症和急性肝损伤。劳力性热射病会引起急性肝衰竭，不仅与高热会直接损伤肝实质有关，也与抗利尿激素分泌过多使血液再分配引起的急性肝缺血病情加重有关[24]。一项针对伦敦马拉松运动低钠血症发生率的研究证实，运动性低钠血症是耐力运动中一种潜在的致死原因，它与运动过程中抗利尿激素过度释放有关[25]。

综上所述，运动引起的胃肠缺血、机体脱水、电解质丢失及热休克反应是引起劳力性热射病病理生理学改变的根本原因。胃肠缺血诱导胃肠道炎症变化会引起下丘脑炎症损伤。机体脱水在激活凝血系统的同时并发机体高温，会引起下丘脑凝血损伤和热损伤。下丘脑损伤会造成体温调节系统功能障碍，导致热射病发作。体温过高诱导机体热休克保护下降，加剧了热射病的发生。脱水及电解质丢失引起水盐代谢失衡，诱导抗利尿激素（AVP）及醛固酮（ALD）异常分泌，致使体温调节功能恶化。下一步研究需要从水盐代谢方面对劳力性热射病病理生理学机制进行进一步探索。下丘脑AVP 释放、肾脏ALD 释放、水通道蛋白AQP2 mRNA基因及蛋白表达、钠通道ENaC mRNA基因及蛋白表达、钠钾泵（Na+-K+—ATP）基因及蛋白表达将是研究的重点。

3 劳力性热射病的易感因素

3.1 易感环境

极端环境下的温度和湿度是易感热射病的主要因素[26]。当环境温度达到35℃时，身体就不能利用出汗作为物理散热模式[27]。当环境温度超过皮肤温度时，身体不仅无法通过辐射散热，反而会吸收环境中的热量。此外，如果湿度过大，作为机体散热手段的汗液蒸发速度会减慢，也会引发热射病。Satirapoj 等认为，劳力性热射病是湿热条件下进行运动训练的常见病[28]。有研究提出，劳力性热射病是运动员在夏季运动时死亡的主要原因[29]。另外，劳力性热射病在热带国家更容易发生并危及生命，其住院死亡率为7.1%[30]。

3.2 易感人群

肥胖者和身体素质低下者易感热射病。研究发现，许多热射病病例发生在超重或肥胖的足球锋线队员。超重的新兵接受军事训练时罹患热射病的风险显著性增加[31]。在对一系列致命的劳力性热射病病例研究后，身体素质低下被列为热射病的诱发因素[32]。脱水会降低心输出量，造成体温调节系统难以保持热平衡。没能适当补液引起运动前缺水和运动中脱水的运动员将会增加患热射病的风险[33]。Lopez等认为过度补水会导致机体水化作用不足，也会诱发热射病[23]。社会孤立群体，有心血管疾病，呼吸系统疾病和有残疾等医学情况的人群对此疾病敏感[34]。其机制可能与出汗受损，心血管障碍，水和电解质失衡，对疲劳的感知减弱有关。

3.3 易感运动负荷

热射病在各种运动项目中都有可能发生，但是以耐力性运动项目更为常见。Singh 等针对印度北部军人劳力性热射病患者的情况进行了研究，发现2013年3月至2014年9月共有18 人罹患此病，所有患者发病前都进行了耐力性运动，其中14名患者（77.8%）跑了5公里，另4名患者（22.2%）跑了2.4公里[35]。Hosokawa等对1999年至2016年期间马萨诸塞州福尔茅斯自行车公路赛的热射病情况进行了研究，发现在每1000个完赛选手中就有2.12 个人发生热射病，热射病发病率为0.212%[36]。劳力性热射病经常发生在马拉松运动中，这种疾病通常在几小时内迅速发生[37]。高强度的耐力性竞赛项目铁人三项（天然水域游泳、公路自行车、公路长跑）运动中会产生更多的热量，劳力性热射病的发病率可能更大[38]。超耐力的铁人三项参与者在8～17小时的运动中，可以动用高达1万千卡的能量[39]。有研究进一步确认，其中75%的能量转化为热量[40]。

4 劳力性热射病的临床表现和早期识别

4.1 临床表现

不同的劳力性热疾患病情，具有不同的临床表现特征[5-7]。运动（热）痉挛表现出不随意肌痉挛，伴有收缩痛等症状，与出汗（脱水）、电解质失衡、神经肌肉疲劳有关。热晕厥表现出头昏、头痛、晕厥、面色苍白、大量出汗等症，与周围血管扩张、体位性血液聚集、静脉血回流减少、脱水、心输出量减少和脑缺血有关。运动（热）衰竭表现出头晕、头痛、恶心、呕吐、口渴、持续性肌肉痉挛等症状，与大量出汗、脱水失钠和能量消耗有关，其体温一般在36～40℃之间，在不测量直肠温度的情况下，很难与热射病进行区分。热衰竭和热射病是一个连续的过程，热衰竭可以发展为热射病[38]。劳力性热射病表现出直肠温度＞40℃以及焦虑、混乱、癫痫和昏迷等中枢神经系统功能障碍等症状，与机体产热与散热不匹配导致的体温调节系统故障有关，需要及时识别并迅速降温（冷水浸泡）处理，否则会引起患者死亡。劳力性低钠血症是一种相对罕见的疾病，表现出血清钠水平＜130 mmol/L、四肢肿胀、恶心、呕吐、癫痫和嗜睡等症状，与液体摄入过多、体内水分滞留以及钠补充不足有关。本文对国内外劳力性热疾患病情临床表现进行总结[5-7]，见表2。

表2 劳力性热疾患表现与处理

4.2 早期识别

运动中出现核心温度大于40℃和中枢神经系统功能障碍是劳力性热射病早期识别的2 个主要标准[5-6]。及早确定准确的核心温度是加快热射病处置的关键步骤。Casa等在劳力性热射病国际协会共识声明中指出直肠温度是最准确和可靠的核心温度，并得到美国运动防护协会（National Athletic Trainers Association ，NATA）和美国运动医学会（American College of Sports Medicine，ACSM）的一致推荐[41]。Wade 等为了研究可吞服体内遥测温度计（CorTempTM ingestible telemetric thermometer）在预防劳力性热射病中的作用，应用可吞服体内遥测温度计对大面积烧伤愈后的前铁人三项运动员在2007年伦敦马拉松赛上的核心温度进行了监测，证明了体温调节受损患者应用可吞服体内遥测温度计预防劳力性热射病的功效，提出该装置可作为直肠测温的替代物，用于运动中劳力性热射病的早期识别[42]。中枢神经系统功能障碍如烦躁和混乱是诊断热射病的必要条件，昏迷和癫痫发作则标示中枢神经系统功能恶化[5]。对于热射病患者来说，立即被救治是至关重要的。Casa 等认为，在无法获得患者准确的核心温度的情况下，应立即放弃核心温度的测定，转而依靠其他临床表现如中枢神经系统功能障碍等症状进行快速诊断[5]。

5 劳力性热射病的治疗和预防

5.1 治疗

热射病是一种紧急医学情况，处理应及时迅速。需要优先考虑的是将热射病运动员从炎热环境中移走。热射病治疗的主体是快速冷却身体以及支持功能障碍器官，其中冷却治疗是热射病治疗的关键，对于热射病患者的存活至关重要。热射病病情具有时间敏感性，过高体温持续时间越长，遭受长期后遗症或死亡的机会就越大。Belval 的研究表明，30 分钟内没有得到迅速降温处理的患者并发多器官功能障碍及导致死亡的机率会显著增加[10]。为了防止病情进一步恶化，应该使用全身冷疗的方法来降低体温，以减轻对重要器官系统的损害。

冷却速率在热射病治疗中非常重要。在热射病发生时，如何将患者体温快速降到临界阈值（40℃）以下是热射病救治的关键。McDermott等认为，在热射病救治中，理想的冷却速率是dT/dt＞0.155℃/min，可接受的冷却速率为0.154℃/min＞dT/dt＞0.079，不能接受的冷却速率是dT/dt＜0.078℃/min；他们对最常用的冷却方式进行研究，发现冷水浸泡的冷却速率最快，其中2℃冷水浸泡的冷却速率是0.35℃/min，8℃和20℃冷水浸泡的冷却速率均为0.19℃/min；连续浇冰水按摩和冰毛巾的冷却速率分别是0.14℃/min 和0.11℃/min，是可接受的冷却速率；另外一些替代性冷却策略，如冷却水雾喷洒、静脉冷却注射、冰覆外周动脉、洗胃、降温毯等的冷却速率dT/dt＜0.078℃/min，因此，不建议用于热射病快速冷却的救治[43]。

Casa等在劳力性热射病处置金标准中，提出了“冷却优先”的处置方案，也就是应在运动现场对热射病运动员立即实施冷水浸泡，其次才是转移到急诊部[44]。在运输过程中，可以使用冰水浸泡的冰毛巾继续保持冷却。在急诊部，冷却热射病患者仍应当被优先考虑。提供较低温度的环境也可以更有效地冷却病人。O'Connor 的研究发现-18℃和0℃的辐射冷却速率分别为0.06℃/min 和0.04℃/min，均优于全身敷冰0.03℃/min 的冷却速率，提出辐射冷却可以结合其他冷却方法，以进一步减少患者冷却时间[45]。在治疗过程中，应监测直肠温度，以确保病人正在冷却，并确定何时将病人移出。Riana提出，一旦直肠温度达到38.5℃，就需要对病人停止冷却[1]。进一步冷却可能导致体温过低，并会增加复温的可能性。

Wohlfert的研究表明，冷水浸泡（cold water immersion，CWI）是降低热射病患者核心温度最快速的方法，可以使患者的存活率提升到接近100%[46]。Gaudio对热射病冷却方法进行了研究，认为通常应用于颈部、腋窝和腹股沟冷却的冰敷、冷却毯和血管内或血管外冷却等方法可能会引起患者死亡而不被推荐使用；但是冷水浸泡在治疗劳力性热射病大样本患者时的致死率为零，其有效性得到了证实[47]。

综上所述，目前国外针对热射病冷却治疗的研究主要集中在冷却治疗的方式、冷却治疗的温度及冷却速率等方面。下一步研究方向将集中在冷却治疗诱导水盐代谢调节机制和热休克反应保护机制等方面，下丘脑AVP 释放、受体V2 mRNA 基因及蛋白表达、水通道蛋白AQP2 mRNA基因及蛋白表达；肾脏ALD释放、受体MR mRNA基因及蛋白表达、钠通道ENaC mRNA基因及蛋白表达、钠钾泵（Na+-K+—ATP）基因及蛋白表达将是研究的重点。

5.2 预防

5.2.1 安全教育

热射病预防需要从运动员、家长和教练的教育开始。赛前体检是初级保健医生教育病人和家属处理任何可改变危险因子的一个理想机会。运动员应该听从身体的指示，不要强迫身体超出运动安全的极限。

5.2.2 日程安排

训练和比赛最好安排在凉爽的时候，如清晨或晚上进行。教练员、随队医生和运动项目主管应当密切监测天气条件，并确定是否有必要推迟或改变体育赛事时间。美国运动医学会（ACSM）建议在湿黑球温度WBGT高于30.1℃/86.1℉时，推迟或重新安排体育赛事比赛日程[48]。

5.2.3 水化与中场休息

如果从事其它球类运动项目，在中场休息时应将运动员安排在阴凉的地方并补充足够的饮水。应鼓励运动员在运动前喝水，并通过检查尿液颜色来评估其水化水平，确保其颜色较浅。运动过程中，运动员在口渴时应被允许喝水，不能把禁水作为惩罚手段[49]。

5.2.4 热适应

热适应（也称热习服，heat acclimatization ，HA）使运动员能够通过生理适应，如降低身体内部的温度和心率，增加每搏输出量、出汗和汗液蒸发来应对热应激[50]。在体育赛季开始前，要安排10 到14 天的热适应。从基因及蛋白表达方面研究热适应预防劳力性热射病的文献并不多见。Périard 的研究认为，热适应与高原适应均可以减少生理应激和提高细胞保护，二者具有相似的细胞应激反应途径，包括热休克蛋白（HSP）及缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，提出利用热休克反应及其诱导的各种基因，来探索运动诱导高温的适应性和病理反应，发现热射病治疗干预的分子靶点，有助于发掘劳力性热射病识别及诊断的新途径[51]。

5.2.5 耐热性实验

热射病患者在临床症状消失及所有血液测试恢复参考范围之前，不建议参加任何重大体育活动。热应激的耐受性存在个体差异，“不耐热”的个体在相同环境和运动下比正常人体温升高的更早更快[52]。以色列国防部队军事生理学研究所在20世纪70年代开发了耐热性试验（heat tolerance test，HTT），旨在指导热疾患愈后士兵康复归队[53]。美国运动医学会提出，罹患热射病后经过适当时间（约4周）的恢复和适应后仍不能恢复剧烈体育运动的运动员应做耐热性试验[1]。以色列国防部队采用耐热性试验作为罹患热射病的士兵愈后评估及重返岗位的指导决策[53]。Schermann 等对耐热性实验预测劳力性热射病复发风险的有效性进行了研究，发现耐热性测试结果为“不耐热”的患者比“耐热”患者具有更高的热射病复发风险，实验诊断的准确性达到77.2%。该研究提出热疾患复发风险是可预测的，建议患者愈后做耐热性实验，以降低热射病复发风险，耐热性试验方案可用作军队中热疾患二级预防的甄别试验[53]。

6 小结和展望

劳力性热射病在马拉松等长时间耐力性运动时更容易发生，如果处理不当可能致命。其病理生理学机制需要在热休克保护及水盐代谢失衡等方面进行进一步探索。现有的研究表明：核心温度大于40℃和中枢神经障碍是劳力性热射病早期识别的两个主要标准。国外研究提出针对患者的急救应遵循“冷却第一，转移第二”的原则，在冷却治疗方式中，冷水浸泡是确保劳力性热射病患者存活的有效手段。但是目前关于冷却治疗对劳力性热射病病理生理学机制的研究鲜有报道。冷却治疗对劳力性热射病水盐代谢调节机制和热休克反应保护机制将是未来研究的方向。需要进一步对冷却治疗时抗利尿激素AVP 释放、醛固酮ALD 释放、水通道蛋白AQP2mRNA 基因及蛋白表达、钠通道ENaC mRNA 基因及蛋白表达、钠钾泵（Na+-K+—ATP）基因及蛋白表达进行研究，以期为劳力性热射病冷却急救提供安全有效的科学依据和治疗策略。