阿帕替尼联合立体定向体部放疗治疗晚期胰腺癌的疗效观察

魏成明 晏 军 赵雪峰 邱洪波

胰腺癌是临床发病率最高的消化系统恶性肿瘤之一，具有恶性程度高、诊断难度大及预后较差等特点，其中约90%为起源于腺管上皮的胰腺导管癌[1]。由于胰腺癌早期阶段多无特异的初期症状，或仅伴有上腹部饱胀不适、腹部疼痛等不典型症状，故超过76%的患者诊断时已处于晚期阶段，无法耐受手术治疗，此时患者生存质量差，生存时间短[2]。因此，如何对晚期胰腺癌进行有效的治疗是广大临床医师亟需解决的重大问题[3]。随着现代放疗技术的不断发展，立体定向体部放疗已成为不可切除晚期胰腺癌的常用治疗方法，其具有局部控制率高、不良反应小等优点[4]。阿帕替尼是一种临床常用的抗血管内皮生长因子-2的小分子靶向药物，临床常用于治疗晚期胃腺癌等消化系统恶性肿瘤[5]。为此，我们观察了阿帕替尼联合立体定向体部放疗对晚期胰腺癌患者近期疗效、生活质量及毒副作用的影响，期望为该疾病的治疗提供依据。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将我院2015年6月至2016年6月收治的62例晚期胰腺癌患者纳入本研究，采用随机数字表法将上述患者分为观察组和对照组，每组31例。观察组中，男性22例、女性9例；年龄34～59岁，平均年龄(44.67±4.32)岁；原发肿瘤部位：胰头颈部22例，胰体尾部9例；KPS评分71～86分，平均(76.79±7.56)分；病理类型：高分化腺癌11例、中分化腺癌7例、低分化腺癌10例、腺鳞癌1例、黏液癌1例及多形性癌1例。对照组中，男性23例、女性8例；年龄35～59岁，平均年龄(44.82±4.41)岁；原发肿瘤部位：胰头颈部21例，胰体尾部10例；KPS评分73～87分，平均(77.12±7.76)分；病理类型：高分化腺癌10例、中分化腺癌6例、低分化腺癌11例、腺鳞癌2例、黏液癌1例及多形性癌1例。2组患者一般资料均基本一致(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①根据《中国常见恶性肿瘤诊治规范》标准[6]，结合影像学及病理学检查，诊断为胰腺癌的初治患者；②临床分期为TNM分期Ⅳ期的患者；③存在可测量病灶的患者；④预计生存期3个月以上，且KPS评分≥70分的患者；⑤总胆红素≤1.5倍正常上限值、嗜中性粒细胞绝对数≥1.5×109/l、外周血血小板≥100×109/l、血清肌酐≤1.5倍正常上限值，且天冬氨酸氨基转氨酶/丙氨酸氨基转氨酶≤2.5倍正常上限值的患者；⑥符合放射治疗指证，需采用立体定向体部放疗进行治疗的患者；⑦一线及二线化疗效果不佳的患者；⑧由我院伦理委员会审核，本人及亲属均同意参与本项目，并签署相关知情同意书的患者。

排除标准：①同时患有非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌及子宫内膜癌等其他类型恶性肿瘤的患者；②同时患有严重精神疾病、严重肝肾损伤、严重自身免疫性疾病及严重心血管疾病的患者；③药物过敏的患者。

1.3 方法

对照组与观察组均给予立体定向体部放疗：患者均取仰卧位或俯卧位，并采用体位固定床行体位固定，以CT模拟定位机对患者进行治疗体位扫描，扫描层厚5 mm，并将上述扫描图像上传至计算机放疗规划系统，并进行三维图像重建及靶区勾画，其中病灶靶区体积由放疗医师、物理师及放射诊断医师共同设计。将病灶靶区体积边缘外放约5 mm设置为临床靶区体积，将临床靶区体积边缘外放3～5 mm设置为计划靶区体积，根据病灶大小选择准直器焦点填充至靶区，且50%的等剂量曲线需全部覆盖计划靶区体积，处方剂量设置为5～6 Gy/次，3次/周，共治疗18次，总照射剂量为DT 50～66 Gy。观察组在对照组的基础上，另口服给予阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司；国药准字H20140103；批号2014121109及2015012109；250 mg/片)，1次/天，2片/次，治疗时间自放疗第1天开始，至放疗最后一天结束，即总治疗时间为6周。治疗期间对所有患者给予保肝、营养支持及降黄等基础治疗，若患者治疗过程中出现严重胃肠道反应需给予格拉斯琼及胃复安进行对症处理；若患者出现白细胞下降则需给予升白药物及重组人粒细胞集落刺激因子；若患者出现血小板降低，则需给予重组人白介素-11或升血小板药物。

1.4 近期疗效评价[7]

治疗结束后，按照世界卫生组织恶性肿瘤疗效评价方法，对2组患者的近期疗效进行评价，其中疗效等级分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。

客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总数×100%，临床获益率(CBR)=(CR+PR+SD)/总数×100%。

1.5 生活质量评分观察

治疗前后，分别利用癌症患者生活质量核心问卷(QLQ-C30)[8]对2组患者的生活质量进行评价，主要评价指标包括情绪功能、社会功能、躯体功能及认知功能，每项指标总分均为10分，评分越高为该项生活质量越好。

1.6 远期疗效评价

治疗后，对患者进行为期2年的随访，随访方式为门诊随访、电话随访及上门随访等，观察患者1年生存率、2年生存率、无疾病进展生存时间(progression-freely-survival，PFS)和总生存时间(overall survival，OS)。

1.7 毒副作用观察

治疗期间，密切观察2组患者出现的毒副作用，主要观察项目包括白细胞降低、恶心呕吐、放射性肠炎、放射性皮炎、肝肾功能异常及血小板降低等。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 2组近期疗效比较

治疗后，观察组CBR(80.6%)明显高于对照组(61.3%)(χ2=4.009，P=0.041<0.05)；观察组ORR(67.7%)明显高于对照组(45.2%)(χ2=4.672，P=0.037)。见表1。

表1 2组近期疗效比较/例

2.2 2组生活质量比较

治疗前，2组情绪功能、社会功能、躯体功能及认知功能评分均基本一致(P>0.05)。治疗后，2组上述评分均明显增高，且观察组均明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

指标观察组治疗前治疗后tP对照组治疗前治疗后tPt'P'情绪功能2.70±0.295.60±0.574.0920.0402.76±0.283.46±0.393.5820.0433.3280.047社会功能3.58±0.376.40±0.574.1270.0393.49±0.344.61±0.483.8230.0423.2260.048躯体功能3.12±0.356.53±0.613.9980.0403.68±0.384.17±0.413.6310.0443.1160.048认知功能2.10±0.275.45±0.523.7810.0432.16±0.284.12±0.453.4010.0453.3620.046

注：t、P为同组治疗前后相比，t'、P'为治疗后观察组与对照组比较。

2.3 2组远期疗效比较

治疗后，观察组1年生存率、2年生存率、PFS及OS均显著高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 2组远期疗效比较

2.4 2组毒副作用比较

治疗期间，2组患者白细胞降低、恶心呕吐、放射性肠炎、放射性皮炎、肝肾功能异常及血小板降低等毒副作用发生率均基本一致(P>0.05)。见表4。

表4 2组毒副作用比较(例，%)

3 讨论

胰腺癌是一种临床常见的消化道恶性肿瘤，具有预后极差、死亡率高及治疗难度极大等特点，由于该疾病发病较为隐匿，早期阶段并无特异性症状，故当出现腹水、消瘦、腹痛及黄疸等明显症状时，胰腺癌细胞多已发生转移，并侵犯至周边器官组织，失去了根治性手术的机会，此时疾病迅速发展，预后极差[9-10]。据美国国立卫生研究院统计结果显示，未接受任何治疗的晚期胰腺癌患者平均生存期不足6个月，而即使接受了系统性放疗、化疗及靶向治疗的晚期患者的平均生存期亦仅不足13个月[11]。由此可见，胰腺癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一，如何积极探求合适的治疗手段以提高患者治疗效果、改善患者生活质量、延长患者生存时间具有重要的临床价值[12-13]。

由于胰腺位于人体的腹腔深部，且胰腺癌的放疗致死剂量较高，而周围的正常组织放射耐受量较低，故长久以来常规放疗无法较好地治疗胰腺癌[14]。随着现代放疗技术的不断发展，尤其是立体定向体部放疗技术的成熟，使不可手术切除的晚期胰腺癌患者利用放射治疗成为可能。立体定向体部放疗技术主要应用特殊放射装置及立体定位技术，将多野、多源、多线束高能射线聚焦于体内某一靶区，并达到高精度定位和高剂量分割照射的目的，在保证胰腺病灶获得高剂量照射的同时，还可有效地避免肠道、胃部及膀胱等周围正常器官受到放射性损伤[15]。阿帕替尼是一种临床常用的抗肿瘤药物，可有效抑制机体血管内皮生长因子-2的合成与分泌，从而抑制丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、蛋白激酶C等多条下游信号传导蛋白活性，最终发挥抑制肿瘤新生血管形成的目的，对于抑制肿瘤细胞的增长与转移具有重要意义，临床常用于治疗常规化疗无效或复发的晚期胃腺癌等消化系统恶性肿瘤[16]。为此，本课题组采用阿帕替尼联合立体定向体部放疗治疗晚期胰腺癌，期望为该疾病的优化治疗提供依据。

本研究结果表明，治疗后观察组CBR及ORR均明显高于对照组(P<0.05)，提示阿帕替尼可有效提高晚期胰腺癌的临床疗效。此外，观察组情绪功能、社会功能、躯体功能及认知功能评分均明显高于对照组，且1年生存率、2年生存率、PFS及OS均显著高于对照组(P<0.05)，而白细胞降低、恶心呕吐、放射性肠炎、放射性皮炎、肝肾功能异常及血小板降低等毒副作用发生率与对照组基本一致(P>0.05)，提示阿帕替尼可有效提高晚期胰腺癌患者的生活质量，延长患者生存时间，且不增加患者毒副作用。

综上所述，阿帕替尼联合立体定向体部放疗治疗晚期胰腺癌疗效较好，对于提高患者生活质量、延长患者寿命等方面具有重要意义，值得进行深入研究。