肝动脉化疗栓塞术治疗老年肝癌病人的疗效及预后影响因素分析

肝细胞癌是世界恶性肿瘤发病第六位和恶性肿瘤相关死因第三位[1]。中国是肝癌高发区，有超过全球半数的新发病例和死亡病例，近年来发病率呈缓慢上升趋势，其中60岁以上老年人群的肝癌发病率相对较高，并且多数起病隐匿，确诊时已至中晚期，失去手术根治的机会[2]。肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）主要适用于不能手术根治的中晚期肝癌，临床上应用广泛，疗效确切。本研究回顾性分析了行TACE治疗的老年肝癌病人的病史资料，对可能影响其预后的因素进行分析，为提高其治疗效果提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取华东医院消化内科2011年1月至2018年2月行TACE治疗的老年原发性肝癌病人，对病人的临床资料进行回顾性分析。原发性肝癌的诊断参照2011年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的肝癌临床诊断标准[3]。纳入标准：（1）临床诊断为原发性肝癌；（2）肝功能Child-Pugh分级为A或 B级；（3）既往未行射频消融治疗；（4）不适合或不愿接受外科手术；（5）未使用索拉非尼；（6）病人知情同意并在本院有伦理学备案。排除标准：（1）门脉主干癌栓完全堵塞；（2）DSA造影发现中重度肝动脉-门静脉瘘或肝动脉-肝静脉瘘；（3）合并严重感染；（4）合并多器官功能障碍。

1.2 治疗方法 采用改良Seldinger技术穿刺股动脉，置入5F肝动脉导管行腹腔干和肠系膜上动脉造影，明确肿瘤部位、大小、血供、门脉癌栓等情况，用微导管超选择至肿瘤供血动脉，行灌注化疗（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+顺铂），继以超液态碘油与表阿霉素制成混悬液行动脉栓塞（药物和碘油剂量根据肿瘤造影情况及临床指标决定），最后予以明胶海绵微粒栓塞肿瘤动脉。间隔6周再次行TACE，常规2次TACE后，根据定期疗效评估结果按需治疗。

1.3 观察指标 收集TACE术前1周内病人的临床资料，包括性别、肝炎史、肿瘤数量、肿瘤直径、门脉分支癌栓、甲胎蛋白（AFP）、凝血酶原时间（PT）、肌酐（Cr）、血小板（PLT）、白蛋白-胆红素（ALBI）分级等。ALBI分级＝0.66×lg胆红素（μmol／L）-0.085×白蛋白（g／L），分为 3 级：1 级（≤-2.60）、2 级（-2.59 ～ -1.39）和 3 级（＞-1.39）[4]。

1.4 随访 术前1周内和术后4周行增强CT或MRI进行疗效评估，以修正版实体瘤疗效评价标准（mRECIST）[5]评估影像肿瘤反应，具体如下，完全缓解（CR）：所有目标病灶动脉期增强显影均消失；部分缓解（PR）：目标病灶动脉期增强显影的直径总和缩小30%以上；疾病稳定（SD）：缩小未达到PR或进展未达PD；疾病进展（PD）：目标病灶动脉期增强显影的直径总和增加20%以上或出现新病灶。影像肿瘤反应定义为CR+PR，缺乏影像肿瘤反应定义为SD+PD。评估工作由2名放射科主治医师独立完成，如果意见分歧，经集体读片后达成共识。常规2次TACE术后每3～6个月进行疗效评价，疗效评估如缺乏影像肿瘤反应，在肝功能恢复良好的基础上再次行TACE。总生存期（OS）定义为首次TACE至死亡或失访的时间。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和百分率表示，组间比较应用卡方检验或Fisher精确概率法。采用 Kaplan-Meier法进行生存分析；生存率的比较采用log-rank检验；单因素和多因素分析采用COX比例风险模型，计算死亡风险（HR）和95%可信区间（CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入老年肝癌病人119例，年龄60～87岁，平均（67.7 ±7.5）岁；男 88例，女 31例；肝硬化111例（93.3%）；其中12例（10.1%）行1次TACE，58例（48.7%）行 2次 TACE，49例（41.2%）行 3次以上TACE，平均行TACE 2.8次（1～7次）。

2.2 影响老年肝癌病人TACE治疗预后因素的生存分析 病人生存期为2～74个月，中位生存期为24.0个月，1年、2年和3年生存率分别为75.3%、49.2%和40.2%。ALBI分级为1、2、3级的病人中位生存期分别为39.8个月、19.8个月、12.0个月，出现和缺乏影像肿瘤反应的病人中位生存期为30.3个月和10.5个月，有和无门脉分支癌栓病人的中位生存期为34.7个月和9.6个月，各组组间差异均有统计学意义（P＜0.01）。不同性别、肝炎史、肿瘤数量、肿瘤直径、AFP、INR、肌酐和血小板的中位生存期差异无统计学意义。见表1。

表1 影响老年肝癌病人TACE治疗预后的单因素生存分析

2.3 影响老年肝癌病人TACE治疗预后的相关因素分析 COX多因素分析显示，ALBI分级评分增加、无影像肿瘤反应和门脉分支癌栓是影响OS的危险因素（P＜0.05）。 见表2。

表2 影响老年肝癌病人TACE治疗预后因素的COX回归分析

3 讨论

TACE是我国目前中晚期肝癌的主要治疗方法之一，我国的肝癌诊疗规范将TACE作为不能手术切除的中晚期肝癌病人的一线非根治性治疗措施，欧美国家常用的巴塞罗那分期（BCLC）也推荐TACE作为中期（B期）肝癌的标准治疗。但老年肝癌病人绝大多数存在肝硬化基础，肝功能损伤更重，并且老年人常合并多种慢性疾病，TACE可能造成多器官功能损伤，对预后产生不良影响。因此对老年肝癌病人TACE治疗的预后影响因素进行研究，有助于确定TACE的受益人群，使治疗更有针对性。

与其他的实体瘤不同，肝癌的治疗策略和预后主要取决于肿瘤负荷和肝功能储备，其中肝功能储备是肝癌预后的决定性因素。本研究对象大多数有肝硬化史，TACE可引起一定程度的肝功能损伤，反复治疗尤其容易加重肝损伤，因此准确地评估肝功能储备，在临床决策中非常重要。常用的肝功能评估指标中，Child-Pugh评分是评价肝硬化病人肝功能储备的最常用指标。2015年Johnson等[4]提出ALBI分级用以评价肝癌病人的肝功能情况，预测肝癌病人的预后。本研究发现，ALBI评分越高，肝功能损伤越重，其中位生存期越短，COX回归分析表明，ALBI评分增加是影响老年肝癌病人预后的危险因素，说明老年人肝癌的预后与肝功能储备密切相关。

肿瘤缺血坏死是TACE治疗肝癌的目标，mRECIST标准依据存活肿瘤的概念，通过测量目标病灶存活肿瘤的最大直径，评价肝癌局部治疗的疗效。国内外多名学者报道，mRECIST标准能准确反映TACE的近期疗效，是肝癌TACE术后生存时间的预测因素，明显优于世界卫生组织标准和RECIST标准[6-7]。mRECIST标准的操作方法比欧洲肝病学会标准更为简便易行，自2008年制定标准以来，广泛应用于TACE的疗效评估[8]。本研究发现有影像肿瘤反应的病人中位生存期（30.3个月）比缺乏影像肿瘤反应者更长（10.5个月），COX回归分析也显示依据mRECIST标准缺乏影像肿瘤反应是影响老年肝癌病人TACE治疗预后的危险因素。由此可见，筛选合适的老年肝癌病人进行有效的TACE治疗可以改善预后。

门脉癌栓的形成是肝癌晚期的表现，易导致肝癌的肝内扩散和肝外转移，加重肝功能损伤，引起门脉高压性并发症如食管曲张静脉破裂和腹水，许多研究发现门脉癌栓是肝癌预后的主要影响因素[9-10]。门脉主干癌栓病人的TACE术后疗效不佳，易诱发术后消化道出血及肝衰竭，但门脉分支癌栓不是TACE的禁忌证，有研究表明TACE对门脉分支癌栓病人安全有效[11-12]。本研究发现存在门脉分支癌栓者中位生存期更短，显示门脉分支癌栓是影响老年人肝癌预后的危险因素。

本研究结果显示，肿瘤的大小与数量不是老年肝癌病人预后的危险因素，Carr等[13]认为肝功能在晚期肝癌的预后评估中比肿瘤特征更重要，Op den Winkel等[14]也认为Child-Pugh评分与肝癌预后的相关性比TNM分级更密切，但可能因为本研究未纳入不适用介入治疗的终末期肝癌，并且入选病例的介入治疗在一定程度上抑制了肿瘤生长，改善了预后，因此本研究对象的肿瘤负荷不是影响老年肝癌预后的主要因素。

Lencioni等[15]的Meta分析统计了10108例TACE治疗后肝癌病人的1、2和3年生存率分别为70.3%、51.5%和40.4%，中位生存期为19.4个月。本研究中老年人肝癌TACE治疗后的1、2和3年生存率也达到75.3%、49.2%和40.2%，中位生存期为24.0个月，生存率和中位生存期未因增龄而降低。之前国内也有类似的研究结果报道，这可能与老年人肝癌的恶性程度相对较低，病情发展相对缓慢有关[16]。

本研究对象的随访期较长，采用新近提出的ALBI评分作为肝功能评价指标，mRECIST标准作为介入疗效评估标准，发现ALBI评分增加、缺乏影像肿瘤反应和门脉分支癌栓与预后显著相关。研究显示良好的肝功能储备和有效的介入治疗可以改善老年人肝癌的预后，为临床决策提供依据。