纯合子型家族性高胆固醇血症疾病负担及临床未满足需求的研究

刘 晶 谭 君 张 蕾 林子义 苏 文 阮锦凤 宣建伟

（1上海盛特尼医药科技有限公司 上海 200033；2中山大学药学院医药经济研究所 广州 510006）

纯合子型家族性高胆固醇血症（homozygous fam ilial hypercholesterolaemia,HoFH）属于家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia,FH），是由基因突变导致的严重的常染色体遗传疾病[1]。HoFH患者从出生起就暴露在极高水平的低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）中，伴随极高的心血管疾病风险。HoFH患者发生全身动脉粥样硬化事件早、进展快，可在儿童及青少年发生心血管事件（如冠心病）。因此，充分了解HoFH疾病负担的严重程度和临床未满足的需求显得尤为重要，可以为医疗卫生决策者、医务工作者和患者提供参考。

HoFH是由于基因突变导致血清低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）清除力降低或丧失，LDL-C水平升高[1]。HoFH患者从出生起LDL-C水平即异常升高，易引起动脉壁胆固醇堆积，形成粥样斑块。斑块堵塞动脉管腔导致动脉破裂或缺血，引发动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD），严重时会发生冠心病（如心肌梗死）、卒中等心血管事件[2,3]。HoFH主要临床表现为：（1）血清中LDL-C水平异常升高（＞13mmol/L或＞500mg/dL），为正常人的6-8倍[4]；（2）早发动脉粥样硬化性心血管疾病（如心肌梗死、卒中等）；（3）皮肤或肌腱黄色瘤；（4）脂性角膜弓[1,5]。根据荷兰血脂监测指南（Dutch Lipid Clinic Network Criteria，DLCN）诊断标准，西方国家HoFH的患病率为1/30万到1/16万[5]。《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》中指出，HoFH患病率为1/100万～3/100万[1]，根据HoFH人群患病率和中国总人口13.9亿估算，中国大约有1390～4170名HoFH患者。

1 HoFH患者的疾病负担

HoFH患者的疾病负担可以分为临床负担、患者负担、经济负担和社会负担。根据已有文献，HoFH患者的疾病负担主要体现在早发心血管事件带来的负担。

1.1 HoFH患者发生心血管疾病的风险极高，发病年龄早，易导致患者早年死亡

HoFH患者自出生起就暴露在极高的LDL-C水平中，儿童或青春期出现皮肤或肌腱多发黄色瘤，且患者极易发生动脉粥样硬化性心血管疾病[1]。数据显示，中国FH患者发生心血管事件的风险很高，是普通人群发生的15倍[6]，其中早发心肌梗死（男性＜55岁，女性＜60岁）的风险为普通人群的5.32倍[7]。由于HoFH患者LDL-C水平远高于普通FH患者，推测HoFH患者发生心血管事件的风险可能更高。另有数据显示HoFH患者发生冠心病的年龄很早，12.5岁即有发生冠心病的风险（普通人为55岁），未经治疗的患者一般在20岁之前发生动脉粥样硬化性心血管疾病，30岁之前死亡[2,5]。综上，心血管事件的发生是HoFH患者的主要威胁。

1.2 心血管事件发生后致死或致残率高，幸存者复发风险高

心血管事件首次发作即有很高的致死或致残率，尤以冠心病和卒中最为严重。有研究显示，冠心病首次发作有15%的患者直接死亡[8]。初发心肌梗死（冠心病的一种类型）患者2年死亡率为23.6%～35.2%，10年死亡率为52.8%～69.2%[9]。发生卒中事件后，致死或致残率也较高。研究显示我国住院脑卒中患者发病后1年死亡率为15.4%[9]，2年死亡率达30%[10]；5年致残率达45%[11]。

发生心血管事件后，幸存患者复发率高，且面临多次复发风险，复发后死亡率进一步增加。患者发生心肌梗死后，2年复发心肌梗死的风险为9.1%～14%；10年复发心肌梗死的风险为28.4%～34.8%[9]。一项纳入13篇报道卒中复发累计风险研究的荟萃分析（meta-analysis）显示[12]，首次卒中后第1年复发累计风险为11.1%，第5年为26.4%，第10年为39.2%。卒中幸存者不仅面临复发风险，且复发次数最高可达11次[13]。另一项研究显示，心肌梗死复发后死亡率增加27%，可达到58%～74%[14]。

1.3 发生心血管事件后，HoFH患者生命质量下降

由于HoFH患者LDL-C水平极度升高，面临早发心血管事件的风险，患者心理负担重，高达86%的HoFH患者会持续担心疾病进展至冠心病发作[15]。而一旦发生诸如冠心病等心血管事件，患者生命质量明显下降。

中国一项使用欧洲五维健康量表（European quality of life 5-dimensions，EQ-5D）测量1928名冠心病患者生命质量的研究显示，冠心病患者的EQ-5D平均得分为0.889，低于正常人群（0.964）[16]。挪威一项采用标准博弈法的研究发现，卒中发生后患者效用值为0.61，与健康人群的效用值相比下降了1/3[17]。卒中发生后，患者生命质量下降的持续时间长，并且持续恶化。中国一项使用“简式健康调查量表SF-36”评估第一次发生卒中后6-9个月和2年患者生命质量对比的研究[18]结果显示：脑卒中后患者存在严重的躯体功能障碍、严重的心理、社会功能障碍以及角色功能障碍；2年后生活质量较6-9个月时明显下降，下降最多的三个维度为情感性角色功能受限、躯体功能和活力。

1.4 心血管事件的发生给患者和社会带来沉重的经济负担和社会负担

HoFH患者因发生心血管事件后产生的直接经济负担沉重。研究表明，中国心血管事件的次均住院费用持续增长，2015年急性心肌梗死的次均住院费用约为2.5万，缺血性脑卒中约为0.9万，出血性脑卒中约为1.7万。扣除物价因素影响后，自2004年以来，急性心肌梗死的次均住院费用年均增长速度仍有8%，缺血性脑卒中为2.7%，出血性脑卒中为6.5%[19]。

由于HoFH患者在儿童期或青少年时期发生心血管事件（如心肌梗死或心绞痛），并且未治疗的患者在20-30岁之前死亡，由此产生的间接成本也不容忽视。目前没有HoFH患者发生心血管事件后间接成本的研究。但有研究分析心血管事件发生后对患者生活和工作的影响，研究表明患者因发生心血管事件提早退休的成本占疾病相关所有成本（所有成本包括直接成本和间接成本）的42%，工作日损失成本占疾病相关所有成本的14%[20]；急性心肌梗死重返工作岗位平均需要192天，心绞痛患者需要128天[21]。发生心血管事件后，患者需要更多的非正式照看，进一步造成社会生产力损失[22]。

表1 成人、儿童FH患者的治疗目标

2 HoFH疾病现有药物治疗未满足的临床需求

2.1 HoFH疾病治疗

多个研究表明，降低LDL-C水平能够减少动脉粥样硬化斑块进展和心血管事件（如心肌梗死或卒中）的发生[23-25]。荟萃分析表明每降低1mmol/L的LDL-C水平，可进一步减少21%的血管事件的风险和10%的全因死亡率[24]。使用降脂治疗减少心血管事件是一个长期的过程，荟萃分析研究表明长期用药后心血管事件风险显著降低[24]。

2.1.1 现有治疗方式

FH（包括HoFH）患者现有治疗方式主要包括生活方式改变、药物治疗和其他治疗[1,26]。《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》指出，诊断后应立即启动降脂药物治疗，药物治疗降低LDL-C水平是HoFH患者的重要治疗方式。

常规降脂药物包括：（1）他汀类药物（2）联合治疗。HoFH患者LDL-C水平极高，对他汀类药物治疗效果不好或由于药物不良反应不能耐受高强度他汀类药物，可以联合使用不同类别降脂药物。

2.1.2 指南/专家共识推荐治疗目标

《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》明确了FH（包括HoFH）患者LDL-C的治疗目标（见表1）。共识建议若难以达到上述目标值，建议至少将血清LDL-C水平降低50%作为替代目标[1]。

2.2 HoFH疾病现有药物治疗未满足的临床需求

2.2.1 常规降脂药物无法使HoFH患者LDL-C水平达到指南推荐标准

HoFH患者血清LDL-C水平异常升高，通常＞13 mmol/L（500 mg/dL），即使患者使用最有效的高强度他汀类药物治疗，绝大多数患者降LDL-C水平幅度仅为10%-25%[5]；依折麦布可在他汀类药物基础上额外降低LDL-C水平约10%-15%，他汀类药物联合依折麦布治疗后总体可降低LDL-C水平约20%-40%[5,27]，联合治疗LDL-C水平降幅有限，仍不能达到指南推荐LDL-C水平降低50%的替代目标[1]。

2.2.2 中国人群使用高强度他汀类药物易出现肌痛和丙氨酸氨基转移酶升高不良反应

中国人群在使用高强度他汀类药物中，肌痛和丙氨酸氨基转移酶升高发生率远高于欧洲人群。这些不良反应会导致患者停药或者降低患者用药剂量，不能持续有效降低LDL-C水平。出现这些不良反应的部分原因可能是因为中国人群和白种人药代动力学存在差异。在相同环境下，中国人群他汀类药物及其代谢物的血清暴露远高于白种人，是白种人的2.3倍[28]。中国人群使用高强度他汀类药物治疗后，丙氨酸氨基转移酶升高（大于正常上限3倍）的发生率是欧洲人群的12倍（中国人群发生率为0.24%/年，而欧洲为0.02%/年），显著高于欧洲人群（P＜0.05）；中国人群肌痛发生率是欧洲人群的3.25倍（中国和欧洲人群分别是0.13%/年和0.04%/年），也显著高于欧洲人群（P＜0.05）[29]。

2.3 PCSK9抑制剂给HoFH患者提供新的治疗方案

常规降脂药物不能使HoFH患者LDL-C水平降低至目标值以下，欧洲动脉粥样硬化协会HoFH管理指南和英国HoFH管理指南除去推荐常规降脂药物治疗HoFH外，还推荐PCSK9抑制剂[5,6]。PCSK9抑制剂通过抑制循环中PCSK9蛋白与肝脏表面LDL受体结合，减少PCSK9介导的LDL受体的分解，加强其对LDL-C的清除能力，降低LDL-C的水平。依洛尤单抗是唯一用于治疗HoFH患者的PCSK9抑制剂，分别于2015年7月、8月被欧盟、美国食品药品监督管理局批准，用于治疗成人或12岁以上的HoFH患者[27]。2018年7月31日，PCSK9抑制剂依洛尤单抗被中国食品药品监督管理局批准用于治疗成人或12岁以上青少年的HoFH，是中国目前批准的唯一且用于治疗HoFH患者的PCSK9抑制剂。

一项为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究评估了依洛尤单抗的有效性[30]。所有患者至少接受4周稳定的降脂治疗（包括他汀类药物和依折麦布）。试验组每4周接受一次420mg依洛尤单抗皮下注射，持续12周；对照组采用安慰剂治疗。研究结果表明在使用他汀类药物的基础上，使用依洛尤单抗对比安慰剂治疗12周能够安全、有效、进一步降低HoFH患者31%的LDL-C水平,绝对降低2.4 mmol/L的LDL-C。另一项为期3年的多中心、开放标签扩展研究比较依洛尤单抗在有无血浆置换分离术的情况下降LDL-C的效果[31]。非血浆置换分离组：所有患者每月接受一次420mg依洛尤单抗皮下注射，12周以后剂量可增加至每2周一次；血浆置换分离组：每两周接受一次420mg依洛尤单抗皮下注射。研究表明无论是否使用血浆置换分离术，使用依洛尤单抗可以进一步降低23%的LDL-C水平，绝对降低1.79mmol/L的LDL-C水平。同时，这些研究均表明依洛尤单抗有良好的耐受性。

综上，HoFH患者使用他汀类药物治疗降幅在10%-25%，使用依洛尤单抗最大可进一步降低31%LDL-C水平。在他汀类药物的基础上，联合依洛尤单抗患者LDL-C降幅可以进一步接近甚至达到50%的替代目标。同时根据荟萃分析可知，每降低1mmol/L的LDL-C水平，可进一步减少21%血管事件风险和10%全因死亡率[24]。使用依洛尤单抗可以降低患者LDL-C水平接近甚至达到指南推荐的50%替代目标，同时减少患者发生心血管事件的风险。

3 总结

HoFH是一种以LDL-C水平明显增高为特征的家族性遗传性疾病。患者LDL-C水平持续升高会引起血管内形成斑块，堵塞血管，进而引发心血管事件的发生。虽然HoFH患病人群较小，但是患者易早发、复发心血管事件且容易早年死亡，临床负担沉重。患者首次发生心血管事件后致死或致残率高；幸存者易复发心血管事件，复发后死亡率进一步升高；并且心血管事件发生后会严重影响患者的生命质量。此外，心血管事件的发生给患者和社会带来沉重的经济负担和社会负担。药物治疗是HoFH的重要治疗方式，常规降脂药物治疗降LDL-C幅度有限，均不能使患者LDL-C水平达到指南推荐的替代目标（LDL-C水平下降50%）。并且中国人群对高强度他汀类药物耐受性差，易出现肌痛和肝损伤等不良反应。对于有他汀禁忌症或他汀不耐受的HoFH患者，由于没有强效降脂药，LDL-C水平更加难以有效控制。患者因LDL-C水平控制不理想发生心血管事件的风险增大。故临床上急需更为有效的降脂药物使HoFH患者LDL-C水平获得足够下降，减少心血管事件的发生。

综上所述，HoFH是一种罕见的、易导致患者早年死亡的疾病，但现有的他汀类药物不能满足HoFH患者的治疗需求。因此，对于HoFH患者选择强效降脂创新药物如PCSK9抑制剂十分必要。PCSK9抑制剂依洛尤单抗可以进一步改善患者的疾病状态并延长患者生命。依洛尤单抗在中国上市给HoFH患者带来新的希望。