基于AES-SDM三叉神经痛静息状态fMRI的Meta分析

伍刚，武广永，王栋梁，张志宇，刘志，刘如恩

北京大学人民医院神经外科，北京 100044； *通讯作者 刘如恩 liure@126.com

三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）是一种具有剧烈性、阵发性及复发性等特征的面部疼痛，常发生于三叉神经单支或多支的支配区域[1]。TN可由轻微刺激触发，伴有或无特定的扳机点。TN通常每次剧烈发作之间完全缓解，较少出现背景性疼痛，通常不伴有感觉障碍，与带状疱疹感染、多发性硬化和创伤后面部疼痛存在显著区别[1]。TN的发生与神经血管压迫关系密切[2]；而中枢神经系统功能变化也可能起到促进作用[3-5]。

人脑皮层静息态功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是研究患者脑功能变化的常用方法。常见的分析方法包括低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）。ALFF是计算与血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent，BOLD）神经活动信号在较低频域（0.01～0.08 Hz）波动的算法。ALFF和衍生算法（fractional ALFF，fALFF）在研究皮层活动中具有较高的可靠性[6]。ReHo是计算给定体素和相邻26体素BOLD信号之间簇相似性的一种神经信号算法。研究表明，TN患者的感觉运动区、前额叶皮质、扣带回、顶叶、脑岛、基底神经节、脑干、丘脑和小脑出现脑改变[7-13]；而在部分研究中，TN患者的皮质区域功能变化存在差异性。如TN患者丘脑功能可增加[10,12-13]、减少[11]或无激活变化[9,14]。

这种功能表现差异可能与若干因素相关。研究在样本量大小、神经活动水平和所使用的成像参数均存在差异。为阐明TN不同脑区激活情况，本研究引入效应尺度各向异性-标记差异图（anisotropy effect size signed differential mapping，AES-SDM）以识别已发表文献中皮层功能变化的一致性；并用Meta分析的方法探讨TN患者与健康对照（healthy controls，HC）受试者之间的脑区活动变化。

1 资料与方法

1.1 研究选取 系统检索 PubMed、Web of Knowledge、Embase、Science Direct和 CNKI数据库中发表于1995年1月—2018年2月文献。关键词包括“TN”“三叉神经痛”“面部疼痛”；“BOLD”或“血氧水平依赖”（英文和中文）。对所有潜在的相关结果进行评估。所选研究的纳入标准包括：①TN患者与HC受试者的对比研究；②使用静息态BOLD信号处理中分析 fMRI数据集；③报告激活区的空间中的峰坐标（使用Talarach或MNI空间坐标系）。研究的排除标准包括：①个案报道；②研究仅使用感兴趣区（ROI）方法或基于种子体素的分析方法；③研究未使用TN诊断标准或研究数据存在严重异质性。所识别的文献参考列表作为额外的搜索研究。由2位经过统一培训的高年资主治及以上职称的医师独立进行文献检索，并对结果达成一致，遵循PRISMA流程和要求[15]。

1.2 主要 Meta分析 使用AES-SDM 软件（http://www.sdmproject.com/software）分析TN患者和HC受试者之间的ReHo或ALFFs[16-17]。Talarach空间中的峰值坐标转换为 MNI空间（http://www.brainmap.org/icbm-2tal/）。实验中，如结果为z值，需要转换成t值使用（www.sdmproject.com/utilities/?show=Statistics）。AES-SDM 重建各个原始研究中脑区活化增加和减少的效应尺度和统计参数图。AES-SDM 使用蒙特卡洛随机效应模型将统计图进行整合，具有统计意义阈值设定为至少10个体素P<0.005[16]。重建簇坐标的过程包括将原始峰坐标t值转化为Hedges效应尺度，然后应用高斯核使邻近峰坐标体素进行非均一化模糊[16]。使用 Mango软件（http://ric.uthscsa.edu/mango/index.html）在 MNI标准空间模板（ch2.nii）中容积渲染具有显著差异的皮层簇。

1.3 补充分析 采用 Egger法对显著簇中峰值体素的效应尺度进行检验。计算研究之间的异质性，以评估产生异质性的脑区。Jacknife敏感分析用于评估结果的稳健性[18]。皮层显著性激活簇的峰值坐标用于创建漏斗图和Meta回归分析。

2 结果

2.1 纳入Meta分析文献 共检索到142篇文献，8篇符合纳入标准，其中英文文献3篇、中文文献5篇。所选文献的参考文献中未发现其他可纳入文献。研究中使用多种静息态分析方法，如ALFFs和ReHo。文献[14]使用ALFF和ReHo方法进行分析，依据研究方法不同拆分为2项独立研究；文献[11]对不同侧别的TN分别进行皮层功能研究，依据侧别不同拆分为2项独立研究。最终8篇文献[7-13,19（]10项研究）纳入Meta分析，共计232例TN患者和251例HC受试者。其中TN患者和HC受试者年龄与性别差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 Meta分析结果 AES-SDM 分析的结果汇总见表2。TN患者与HC受试者比较Meta分析图显示，右颞下回（BA 20）、右小脑（半球小叶VI）（Egger试验：偏倚6.78、t=2.15、P=0.064）和左丘脑（Egger试验：偏倚-4.91，t=-1.47，P=0.181）显著增加。TN患者左侧舌侧回（BA 19）显著减少（Egger试验：偏倚0.31，t=0.08，P=0.935），见图1。在Jacknife敏感度分析中，结果保持不变。Meta回归分析表明年龄和病程组间差异无显著影响。

表1 Meta分析纳入文献情况

表2 TN对比HC显著性变化脑区坐标

图1 Meta分析中TN患者对比HC受试者静息态脑区激活程度活性升高（红色），激活程度降低（蓝色）。R-cerebellum：右侧小脑；R-ITG：右侧颞下回；L-thalamus：左侧丘脑；L-lingual gyrus：左侧舌回

3 讨论

本文引入 AES-SDM 分析方法整合脑功能激活图，证实脑功能的一系列变化，包括在右颞下回、右小脑、左前丘脑的激活增加，而在TN患者的左侧舌回则较HC受试者减少。

本研究中，静息态fMRI示TN患者右颞下回激活明显高于HC受试者。有研究通过体素形态分析认为，颞下回的体积与 TN疾病的持续时间呈负相关[20-21]；而Wang等[22]使用ALFF分析方法发现TN患者的颞叶激活增强，与本研究结果相符。颞叶具有复杂的调控功能，是静息态默认神经网络的一部分[23]；且与调解疼痛的识别和回忆有关[24]。颞下回是大脑多维度感觉加工的主要节点。在TN患者中激活显著升高，可能反映了其参与处理TN发生时来自外周自发“点燃”痛觉信号冲动；也可能是由于其作为疼痛网络矩阵信息处理节点的一部分有关[25]。

本研究发现，邻近右侧颞下回的小脑皮质活动性增加。既往研究表明，疼痛刺激可导致小脑功能活动升高[26]。小脑小叶VI、CRUS1和CRUS2与右丘脑、背侧顶叶区、扣带回皮质和前脑岛形成网络功能相关，具有疼痛评估特性[27]。TN患者部分小脑体积减小，可能与疼痛感知和调节相关[20]。小脑具有感觉、运动、认知和情感多重网络功能。这也从另一个角度解释为小脑结构功能本身与多维度疼痛感知相匹配[26]。TN患者除面部疼痛外，还经常伴有抑郁、焦虑等情绪问题。TN患者小脑皮质ReHo激活程度升高可解释脑网络对自发性疼痛的适应性变化[28]。

丘脑是慢性疼痛的重要相关区域。本研究结果发现，TN患者丘脑的激活在静息状态增加。基于体素的形态分析认为TN患者的丘脑体积减小[15]，推测其原因为疼痛抑制性神经元的丢失，导致神经激活阈值下降，进而触发频繁的丘脑神经元爆发性放电，损害规律性丘脑-皮质信息传递节律[29]；而反复的伤害性传入信号冲动可导致相关神经细胞受损和星形胶质细胞活化[30]。在病理性疼痛的丘脑，星形胶质细胞活化和神经元电生理异常变化可能与丘脑和 ReHo和ALFF变化相偶联[29,31]。本Meta分析结果（包括ReHo和ALFF）也与上述假设相近似，证实TN患者丘脑静息态激活程度升高这一现象。

舌回是枕叶视觉联想皮层的一部分，对应于观察到的动作和视觉记忆。舌回为是疼痛矩阵的一部分，是情绪控制、认知和决策整合的中枢。在任务态fMRI研究和Meta分析中随着疼痛感知的增加，舌回激活增加[32]。相反，本Meta分析发现TN患者的静息态fMRI研究中舌回激活减少，推测原因为对痛觉的处理过程中任务态和静息态舌回所扮演的角色不完全一致。TN的特点包括自发性、反复性和实验性、伤害性疼痛在对脑区激活的时间-空间分布上存在差异。此外，TN由于反复发作难以忍受，对患者遗留痛苦记忆，持续影响患者的情绪。舌回的激活减少可能是这种不良情绪适应性代偿的结果，或是中枢神经系统对慢性疼痛的自我保护性回避[33]。

TN的感知过程与默认神经网络和痛觉矩阵共享一些重要的神经节点（或脑区）[4]。在TN的“处理流程和信息集成”中，右颞下回、右小脑、左丘脑和左舌回组成TN患者脑中独特的疼痛矩阵。TN可能与其他疼痛的感觉机制相重叠，并表现出与其他慢性疼痛相似的特征。本研究初步汇总分析了TN静息态fMRI研究结果，标记了存在共性变化的脑区。这些区域可能与TN的中枢病理机制关系密切，有必要对上述区域进行深入研究。

本研究结果显示，TN患者右颞下回、右小脑和左丘脑激活显著升高，左侧舌侧回激活显著下降，提示皮层静息态功能变化存在偏侧现象。尽管由于入选资料的样本量限制、选择性偏倚造成的统计结果偏差；但三叉神经系统可以向双侧丘脑上行系统进行投射，但在TN中枢结构变化存在交叉偏侧的特点[29,34]。因此在新的TN静息态MRI对照研究中，选择相同症状侧病例或在数据后处理阶段对异侧数据进行镜像转换具有一定的意义。

本研究所涉及研究文献缺乏疼痛相关临床信息汇总及评价。因此，以上结果仅具有一般意义，如详细了解TN的确切中枢机制仍需开展更多深入的临床研究；此外，本研究因纳入变异影响较大，对结果数据可能产生偏倚。