盐酸川芎嗪对慢性肝炎肝纤维化患者血清TIMP-1及瘦素水平的影响

黄冠华

（睢县中医院消化内科，河南 睢县 476900）

肝纤维化是慢性肝炎的重要病理特征，由肝组织大量胶原沉积所致，易破坏肝结构，临床可见疲乏无力、食欲减退、慢性消化不良、出血等症状[1]。早期肝纤维化是可逆的，一旦进展为肝硬化，将造成不可逆损伤，故采取有效措施减缓或阻止肝纤维化进展尤为重要[2]。目前治疗该病的特异有效的抗肝纤维化药物较缺乏，但通过对中药有效成分的筛选，发现川芎的抗纤维化活性较强。盐酸川芎嗪是中药川芎的主要有效成分，可延缓肝纤维化进展，改善平滑肌痉挛及微循环，控制病情发展[3]。本研究对我院100例慢性肝炎肝纤维化患者展开研究，旨在进一步探讨采用盐酸川芎嗪治疗慢性肝炎肝纤维化的效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取研究对象为2016年3月—2018年5月我院收治的100例慢性肝炎肝纤维化患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各50例。对照组男24例，女26例；年龄30～63岁，平均年龄（49.21±5.08）岁；体质量指数（BMI）19～29 kg/m2，平均BMI（23.01±2.35）kg/m2；基础疾病：糖尿病24例，高血压31例，高血脂症16例。观察组男23例，女27例；年龄30～65岁，平均年龄（49.32±5.12）岁；BMI 19～ 29 kg/m2，平均 BMI（22.93±2.45）kg/m2；基础疾病：糖尿病21例，高血压29例，高血脂症18例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已通过我院伦理委员会审核，且入选者均自愿签署知情同意书。

1.2 纳入/排除标准

1.2.1 纳入标准①符合《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[4]中慢性肝炎肝纤维化的相关标准；②经血清学指标肝纤维化四项检查及B超检查确诊。

1.2.2 排除标准①严重心、肝、肾等多脏器功能障碍或衰竭者；②不耐受本试验药物者；③并发酒精性肝病、药物性肝炎及脂肪肝者；④接受免疫抑制剂药物治疗者；⑤恶性肿瘤、癫痫等神经系统疾病者。

1.3 方法

两组均进行补充营养、维持水电解质平衡等常规治疗，且未接受其他抗肝纤维化及免疫调节剂等药物治疗。对照组采用多烯磷脂酰胆碱（成都天台山制药有限公司，国药准字：H20057684）治疗，静脉滴注多烯磷脂酰胆碱10 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，qd。观察组在对照组基础上加用盐酸川芎嗪（平光制药股份有限公司，国药准字：H20050593）治疗，静脉滴注盐酸川芎嗪120 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，qd。两组均治疗14 d为1个疗程。

1.4 评价指标

①TIMP-1及瘦素水平：治疗前及治疗14 d结束时采集所有患者空腹静脉血5 mL，离心处理（3 000 r/min）5 min，取上层血清分别放于两个试管中，保存在-20℃冰箱内。采用酶联免疫吸附法测定瘦素水平，采用双抗体夹心法测定血清金属蛋白酶组织抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinase，TIMP）-1水平。②肝纤维化指标：采用放射免疫分析法测定上述血液标本Ⅳ型胶原（collagen type Ⅳ，Ⅳ-C）、层粘连蛋白（laminin，LN）、透明质酸（hyaluronic acid，HA）及Ⅲ型前胶原（procollagen Ⅲ，PC Ⅲ）水平。③不良反应：统计两组治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0软件处理数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TIMP-1及瘦素水平

治疗后两组TIMP-1及瘦素水平较治疗前均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组TIMP-1及瘦素水平比较

2.2 肝纤维化指标

治疗后两组Ⅳ-C、LN、HA及PC Ⅲ水平较治疗前均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 不良反应

治疗期间，两组患者均未出现明显不良反应。

表2 两组肝纤维化指标比较

3 讨论

慢性肝炎患者肝组织均表现为不同程度的坏死和纤维结缔组织增生，而肝纤维化是肝脏对慢性损伤的修复反应，亦是多种慢性肝病发展至肝硬化所共有的病理组织变化，将对慢性肝炎患者预后造成严重影响。细胞外基质在肝脏内过度沉积是肝纤维化的主要病理特点，可预防及逆转，但一旦进展为肝硬化将不可逆转，故寻找合适的治疗方式减缓或阻止肝纤维化尤为重要[5]。抗病毒和保肝护肝治疗是目前常用的治疗措施，其中多烯磷脂酰胆碱为常用的保肝护肝药物，可特异性结合肝细胞膜，有效保护和修复肝细胞膜，有助于肝细胞再生，提高肝细胞膜防御能力；同时可调节血脂水平及血清转氨酶，改善临床症状。但单独使用仍无法获得较好的效果。

在肝纤维化发生、发展过程中肝星状细胞有着重要的作用，同时肝星状细胞活化将增加瘦素水平，加重肝纤维化发展。因此，选取合适的药物抑制肝星状细胞增殖或诱导其凋亡是逆转肝纤维化的重要方法[6-7]。TIMP-1对肝星状细胞的活化、增殖及凋亡有调控作用，可有效影响肝星状细胞合成和分泌大量细胞外基质，还可抑制基质金属蛋白酶活性，减少细胞外基质降解，进而参与纤维化形成。盐酸川芎嗪中有效成分川芎嗪在机体内具有保护肝脏的作用，有效减少胶原沉积，并对瘦素等促纤维化信号转导有抑制作用，通过抗脂质过氧化等途径实现抗肝纤维化的效果；同时可抑制肝星状细胞由G0期到G1期转化，并对线粒体诱导的Caspase依赖性凋亡途径有诱导作用，进而抑制肝星状细胞活性，降低血清TIMP-1及瘦素水平[8]。本研究结果显示，治疗后观察组TIMP-1及瘦素水平明显低于对照组，表明盐酸川芎嗪治疗可有效抑制肝星状细胞活化，控制病情发展。

肝纤维化发生将增强肝星状细胞活性，增加成纤维细胞Ⅰ及PCⅢ mRNA的表达，合成Ⅰ、Ⅲ型胶原。本研究结果显示，观察组Ⅳ-C、LN、HA及PC Ⅲ水平均明显低于对照组，表明盐酸川芎嗪可增强抗纤维化的作用，改善患者病情。盐酸川芎嗪可提高环腺苷酸水平，抑制细胞分裂，有助于肝细胞及组织生长，进而改善微循环，抑制成纤维细胞核分裂和增殖，抑制纤维细胞DNA和胶原合成，调节成纤维细胞中Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达，进而发挥抑制肝纤维化的作用。同时该药抑制肝脏肝星状细胞细胞作用较强，加之可降低门脉高压，改善肝脏血循环，可避免因缺氧造成肝细胞变性坏死，进而有效提高抗纤维化效果[9]。本研究结果显示，两组治疗期间均未出现明显不良反应，安全性较高。分析原因为多烯磷脂酰胆碱磷脂成分符合生理治疗，无耐药性，且与其他药物联合使用不会产生相互影响；而盐酸川芎嗪属于生物碱类天然产物，具有较强的安全性[10]。

综上所述，盐酸川芎嗪治疗可有效改善慢性肝炎肝纤维化患者病情，提高抗肝纤维化效果，且安全性好。