奎硫平联合乌灵胶囊治疗精神分裂症阴性症状的疗效及对患者D-二聚体、Hcy的影响

石保青

（河南省洛阳荣康医院精神科，河南 洛阳 471000）

精神分裂症是一种常见的精神障碍性疾病，表现为精神活动与客观现实不协调，包括以幻觉、妄想和怪异行为等为主的阳性症状和以情感淡漠缺失、注意缺陷及动机缺乏为主的阴性症状。该疾病发病率约为1%，起病隐匿且持续时间长，若不及时采取有效治疗，将导致患者精神残疾，给患者家庭及社会带来沉重的负担。以阴性症状为主的精神分裂症患者预后较差，精神残疾风险极高，目前临床常采用药物治疗，其中非典型抗精神病代表性药物奎硫平，可通过与5-羟色胺2A及多巴胺D1、D2等多种受体结合，阻断神经递质受体，有效改善精神分裂症阳性及阴性症状[1]，疗效优于其他药物，但长期使用毒性副作用大且耐受性低[2]。近年来，中医在精神分裂症治疗方面进行了诸多尝试，基于中医辨证痰火内扰型、痰湿内阻型、阴虚火旺型、阳虚亏损型等辅以治疗[3-4]。其中，乌灵胶囊因具有清心化痰、梳理肝气及养心安神等作用，已用于精神类相关疾病[5]，但目前关于奎硫平联合乌灵胶囊治疗精神分裂症的研究报道鲜见。本研究拟通过联合用药，观察临床疗效、不良反应，分析治疗后阴性症状、D-二聚体（D-Dimer，D-D）和同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平变化，综合评价联合用药效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月—2017年12月我院收治的精神分裂症患者86例，纳入标准：①符合中华医学会精神科分会2001年《中国精神障碍分类与诊断标准》中精神分裂症诊断标准[6]；②家属了解并签署研究知情同意书。排除标准：①精神发育迟缓或其他认知障碍；②妊娠期或哺乳期妇女；③合并慢性心脑血管肾脏或代谢性疾病。86例研究对象中男48例，女38例，年龄21～49岁，平均年龄（38.03±4.02）岁，平均病程（3.98±1.17）年。根据随机数字表法将研究对象分为对照组和治疗组，各43例，两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

正在使用抗精神病药物患者，进行为期一周药物洗脱。入组后对照组口服奎硫平（湖南洞庭药业股份有限公司，国药准字：H20010117，规格：100 mg/片），起始剂量100 mg/d，根据患者病情酌情增加剂量，每次增加100 g，维持最大剂量600 mg/d，疗程为8周。治疗组在此基础上给予乌灵胶囊（浙江佐力药业股份有限公司，国药准字：Z19990048，规格：0.33 g/粒），0.99 g，tid。疗程为8周。

1.3 观察指标

入院时和治疗8周后分别评定及检测两组①阳性和阴性综合征量表（the positive and negative syndrome scale, PANSS）[7]，包括阳性量表、阴性量表等4个量表33项，其中阴性量表条目包括：情感迟钝、情绪退缩、情感交流障碍、被动/淡漠（社交退缩）、抽象思维困难、交流缺乏自发性和流畅性、刻板思维。②不良反应：采用不良反应量表（TESS），包括中毒性意识模糊、兴奋激越、情绪抑郁、失眠、嗜睡、肝功能异常、血象异常、尿化验异常等33项，上述量表均有经量表培训的精神科医生评定。③临床效果评价：治疗前后PANSS总分比较，减少≥75%为治愈，50%～74%为显效，25%～49%为有效，＜25%为无效。

④D-D检测：治疗前后抽取患者空腹静脉血3 mL，置于枸橼酸钠抗凝管，缓慢颠倒混匀10次，3 500转/分离心10分钟，采用美国贝克曼ACL7000全自动血凝仪检测D-D。⑤Hcy检测：治疗前后抽取患者空腹静脉血5 mL，3 500转/分离心10分钟，取上清液，应用罗氏cobasc311全自动生化分析仪测定Hcy，试剂盒购自宁波瑞源生物科技有限公司，严格按照试剂说明书操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件统计分析数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验；计数资料以百分数（%）表示，采用卡方检验或Fisher确切概率法；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后PANSS评分比较

治疗前两组PANSS总分、阳性症状及阴性症状得分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组PANSS总分、阳性症状及阴性症状均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后PANSS评分比较

2.2 两组治疗前后阴性症状因子比较

治疗前，阴性症状因子[情感迟钝、情绪退缩、情感交流障碍、被动/淡漠（社交退缩）、抽象思维困难、交流缺乏自发性和流畅性、刻板思维]7项得分均在5分左右，严重程度绝大多数为偏重，治疗前，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组情感迟钝、情绪退缩、情感交流障碍、被动/淡漠（社交退缩）、交流缺乏自发性和流畅性得分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组抽象思维困难及刻板思维两方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 阴性症状因子比较

2.3 两组治疗前后D-D及Hcy水平比较

治疗前，两组D-D及Hcy水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后D-D及Hcy水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前后D-D及Hcy水平比较

2.4 两组临床疗效比较

治疗组临床总有效率为93.02%，高于对照组的86.05%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表5 两组临床疗效比较

2.5 不良反应

在服药过程中，对照组发生嗜睡4例，乏力3例，头痛头晕1例，心电图异常2例，肝功能异常3例，心动过速1例；治疗组发生嗜睡5例，乏力3例，头痛头晕2例，心电图异常2例，肝功能异常2例，心动过速1例，尿化验异常1例。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

精神分裂症是一种严重危害健康的精神疾病，多见于青壮年，病因尚不明确，有学者认为基因多态性和遗传因素是发病的关键因素，同时受社会压力和环境多重因素影响。疾病生理改变显示，精神分裂症与5-羟色胺和多巴胺水平密切相关，中脑边缘多巴胺功能亢进引发幻觉、妄想、思维联想异常及思维逻辑倒错等阳性症状，额前叶多巴胺活性降低导致情感淡漠、注意缺陷及社交退缩等阴性症状。急性期以阳性症状为主，随着疾病发展，阴性症状逐渐占据主导地位，转化为慢性精神分裂症，最终导致精神残疾，在治疗过程中早期监测阴性症状十分重要。临床治疗精神分裂症以药物为主，包括奎硫平、利培酮、奥氮平等。奎硫平与5-羟色胺2 A受体及多巴胺D1、D2受体亲和力高，能有效调节机体多巴胺，临床疗效已得到证实[8]，但副作用有嗜睡、头晕、谷丙转氨酶升高、腹痛等，以中毒行为包括过度镇静、体位性低血压等为主[2]。近年来，乌灵胶囊作为新型中成药，已用于精神类相关疾病，但结合奎硫平治疗精神分裂症报道较少。因此，本研究以精神分裂症患者为研究对象，综合评价奎硫平联合乌灵胶囊的效果。

精神分裂症属中医癫狂范畴，《难经》中“重阴者癫，重阳者狂”，《内经》“多喜为癫，多怒为狂”，阴阳失衡、肝气郁结、气血凝滞为主要病机。从脏腑辨证来说，心主神志，肾主精主髓，肝主疏泄，癫狂病位在心肝脾肾，中医辨证施治予疏肝解郁、养阴安神、清热豁痰等。乌灵胶囊以珍稀药用真菌乌灵菌粉为主要成分，现代药理研究发现，乌灵菌粉可抑制中枢兴奋性神经递质γ氨基丁酸，增强谷氨酸脱羧酶活性，调节谷氨酸水平，具有中枢调节、养心安神、清心化痰、补气养阴及调节免疫等功效。徐政权等研究发现乌灵胶囊联合用药治疗精神分裂症能有效改善心理衰弱状况[5]。本研究结果显示，奎硫平联合乌灵胶囊临床总有效率显著高于对照组，治疗后PANSS总分、阳性症状及阴性症状、情感迟钝、情绪退缩、情感交流障碍、被动/淡漠（社交退缩）、交流缺乏自发性和流畅性得分均明显低于对照组，两组不良反应无明显差异，说明联合用药可激发患者的言语及情感表达，提高患者认知和社交能力，且安全性好。但在抽象思维困难和刻板思维方面，联合用药与对照组无明显差异，在临床治疗过程中，应辅以相关康复措施如作业疗法训练和开放管理等，以改善患者刻板生活。

研究显示精神分裂症患者D-D水平明显高于普通人群[9]，提示患者存在高凝状态和纤溶功能亢进即高黏滞综合征，中医解释为内结血瘀。国外报道称精神分裂症患者静脉血栓栓塞和肺栓塞发生率为一般人群的2.02倍和1.99倍，应采取措施降低该类患者的D-D水平，以预防血栓形成。已有研究证实，Hcy表达与精神分裂症密切相关，可通过结合半胱氨酸酶及巯基化合物酶等，增加炎症因子和肿瘤坏死因子-α释放，促进神经元细胞损伤和凋亡[10]；高水平Hcy可促进中枢神经系统疾病发展，可通过抑制四氢生物蝶呤和s-腺苷甲硫氨酸氧化自由基等，影响前额叶及相关回路精密结构，对神经产生毒性作用，损伤患者认知功能，包括符号编码、言语学习、空间广度及抽象思维等[11]。本研究监测治疗前后两组患者的D-D及Hcy水平发现，治疗后治疗组D-D及Hcy水平显著低于对照组，提示乌灵胶囊可改善中枢调节功能及清热豁痰等作用，降低神经细胞损伤，减少血栓形成，协同扩大奎硫平治疗精神分裂症临床疗效，改善患者预后。

综上所述，乌灵胶囊联合奎硫平治疗精神分裂症的疗效显著，可改善患者阴性症状，降低D-D及Hcy水平，提高患者认知和社交能力，且安全性高。但本研究仍存在局限性，未对患者阳性症状因子分析，进一步临床研究中将纳入追踪。