玻璃体腔注射更昔洛韦治疗AIDS合并巨细胞病毒视网膜炎疗效观察

谢连永，陈超，孔文君，郭纯刚，董宏伟

巨细胞病毒性视网膜炎(cytomegalovirus retinitis， CMVR)是获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)患者眼部的最常见机会性感染。尽管高效抗逆转录酶病毒治疗(highly active anti-retroviral therapy, HAART)的出现，使巨细胞病毒视网膜炎的发病率下降，但其仍是造成AIDS患者视力下降的首要原因。巨细胞病毒视网膜炎是AIDS患者视力丧失的常见原因，发病率为10%～40%[1-3]。目前针对AIDS合并CMVR的治疗国内主要是全身用药，缺乏特异性的系统的眼科治疗，笔者采用在全身用药的基础上局部玻璃体注射更昔洛韦治疗AIDS合并CMVR患者17例27眼取得了较好的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年7月—2018年11月在首都医科大学附属北京佑安医院眼科诊治的AIDS合并CMVR患者50例71眼，男38例，女12例，年龄22～53岁，中位年龄36岁；双眼19例，单眼31例；中心型31眼，周围型40眼；已经接受HARRT治疗者28例，未接受HARRT治疗者22例；已明确同时合并2种及以上其他机会性感染如结核、肺炎等40例，无其他机会性感染者10例；CD4+T细胞计数<50个/μl。50例患者按随机数字表法分为3组，A组17例23眼，其中男13例，女4例，中位年龄37.2岁；双眼者6例，中心型10眼，周围型13眼。B组16例21眼，其中男12例，女4例，中位年龄36.4岁；双眼者6例，中心型8眼，周围型13眼。C组17例27眼，其中男13例，女4例，中位年龄35.8岁；双眼者7例，中心型13眼，周围型14眼。3组性别、年龄、临床特征比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 诊断标准、排除标准 诊断标准：AIDS诊断按照艾滋病诊疗指南第三版(2015版)的诊断标准[4]，由医院感染科诊断。CMVR的诊断由有经验的眼科医生根据眼底观察到的特征性视网膜变化得出，必要时做前房水CMV-DNA检测明确诊断。CMVR的特征性表现为：典型的进行性、坏死性视网膜炎，沿血管分布的黄白色病灶伴片状出血，合并视网膜血管炎，眼底表现可描述为“奶酪加番茄酱样视网膜炎”。

排除标准：(1)已接受过抗CMV治疗者；(2)视网膜脱离和视力无光感者；(3)患有青光眼、白内障及其他严重眼病者；(4)由水痘—带状疱疹病毒(VZV)、单纯疱疹病毒(HSV)、梅毒、弓形体病或淋巴瘤引起的其他坏死性视网膜炎者。

1.3 治疗方法 A组给予静脉滴注更昔洛韦 5 mg·kg-1·d-1，1次/12 h给药，3周后改为口服给药; B组给予玻璃体注射更昔洛韦3 mg/次，每周2次。根据患者眼底变化情况，由2名经验丰富的医生检查患者眼底，决定下一步治疗方案。若诱导期治疗未结束，但2名医生均认为患者达到临床治愈，即停止玻璃体腔内注药进入维持期口服更昔洛韦治疗。 C组给予玻璃体注射更昔洛韦，方法及停止注射时间同B组，同时给予静脉滴注更昔洛韦5 mg·kg-1·d-1，1次/12 h，3周后改为维持期口服给药。3组口服更昔洛韦给药剂量均为1 g/d。

玻璃体腔注药方法：患者患眼术前左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，共3 d。进入百级层流手术室，表面麻醉，显微镜下操作，使用聚维酮碘，冲洗结膜囊后在角膜缘后3.5～4.0 mm 距离处进针，注射3 mg更昔洛韦于玻璃体内，点妥布霉素地塞米松(典必殊)眼膏。术后普拉洛芬、典必殊眼液点眼3 d。

1.4 观察指标与方法 (1)眼底照片：观察治疗前后病变范围，判断疗效；(2)眼压、视力测定：治疗前与治疗后3周采用眼压计测量眼压,采用标准视力表测量视力；(3)T淋巴细胞亚群检测：各组患者治疗前和治疗3周后分别抽取静脉血，采用流式细胞术检测CD4+T细胞亚群比例、CD8+T细胞亚群比例及CD4+/CD8+。

1.5 疗效判断标准 根据患者眼底变化情况判断疗效。(1)临床治愈：病变瘢痕化或仅有少许出血、渗出；(2)好转：出血、渗出等明显吸收；(3)有效：病变面积无扩大，无新的出血、渗出；(4)无效：病变扩大，有新的出血、渗出。总有效率=(临床治愈+好转)/眼数×100%。

2 结 果

2.1 3组患者治疗后疗效比较 治疗3周后C组总有效率100%高于A、B组的78.2%、85.7%(χ2/P=6.522/0.011、4.114/0.011)。各组治疗1、2、3周后疗效见表1。

2.2 3组患者治疗前后视力、眼压比较 3组患者治疗前视力处于相同水平，治疗3周后视力均高于治疗前，且C组>B组>A组(P均<0.01)；3组患者治疗前后眼压变化不大且均在正常范围，见表2。

2.3 3组患者治疗前后T淋巴细胞亚群比较 3组患者治疗3周后CD4+T细胞计数与治疗前相比均无明显变化,均低于正常值200个/μl。3组患者治疗前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比例均无明显变化差异(P>0.05)，见表3。

2.4 典型病例 患者，男，35岁，确诊AIDS 7年。主诉右眼视力突然下降，眼前有黑影飘动。体检：右眼视力0.4，测眼压12 mmHg。散瞳眼底检查可见巨细胞病毒视网膜炎眼底改变，视网膜大片黄白色渗出伴片状出血(奶酪加番茄酱样改变)，周边视网膜血管呈霜样树枝状改变；荧光素眼底血管造影可见不同程度视网膜斑驳状高荧光团块伴荧光遮蔽，周边视网膜血管充盈稍迟缓(图1A见封3)。患者经玻璃体注射更昔洛韦治疗2周后视网膜出血减少，病变视网膜与正常视网膜之间出现明确的分界线,视网膜血管白线消退(图1B见封3)。治疗3周后视网膜出血和渗出基本停止(图1C见封3)，右眼视力恢复至发病前水平(0.8)，测眼压12 mmHg。

3 讨 论

CMVR是 AIDS 患者中最常见的眼部病变，而抗CMV 药物能降低其发病率并提高患者的存活率[5]。该类药物能抑制病毒的复制，降低病毒的活性，并使全身性的并发症(通常是中性粒白细胞减少和肾毒性) 最小化。抗CMV药物大部分都是核苷酸类似物，作用于病毒 DNA 的合成与复制过程，如更昔洛韦，其是Kelvin在 1982 年研发出的选择性抗病毒药物，是目前治疗疱疹病毒和巨细胞病毒的一线药物[6]。更昔洛韦在被CMV感染的细胞内磷酸化后，通过丙氧鸟苷三磷酸干扰病毒 DNA 的合成等过程，抑制这类病毒的复制[7]。由于眼内有血—房水屏障和血—视网膜屏障这，使得静脉滴注更昔洛韦治疗CMVR时，眼后节组织中的药物浓度很低，疗效差[8]。全身使用更昔洛韦可能会出现一些不良反应如血液学改变，包括白细胞及血小板减少，嗜酸性粒细胞增多。还可以出现头痛、恶心、腹泻、发热、血尿、血尿素氮升高、肌酐增加、嗜酸性细胞增多症及肝功能异常等[9]。因此采用玻璃体腔注射的给药途径治疗巨细胞病毒视网膜炎成为研究的重点。

表1 3组治疗后1～3周疗效比较 [眼(%)]

表2 3组患者治疗前后视力、眼压比较

表3 3组患者治疗前后T淋巴细胞亚群比较

更昔洛韦玻璃体腔注射，因其可以在玻璃体腔内达到较高的药物浓度，已经成为现阶段治疗淋巴瘤或器官移植术后等引起的CMVR主要方法。在本研究中，AIDS并发CMVR患者，联合玻璃体给药与单纯玻璃体给药组疗效明显优于单纯静脉给药，同时缩短病程。第3周末联合玻璃体注射组总有效率100%，明显高于其他2组。局部用药虽可避免更昔洛韦的骨髓抑制，但不能控制身体他处的 CMV 感染及预防对侧眼发病[10]，而全身治疗，可有效减少对侧眼感染风险及其他内脏感染[11]。AIDS并发CMVR患者常伴发多种机会性感染，只有通过HAART才能使机体免疫力恢复，从根本上治疗和预防它们的发生。对于CD4+T细胞计数<50个/μl伴发多种机会性感染的AIDS患者全身情况非常差，在这种情况下频繁的玻璃体腔注射势必会增加眼内炎等风险，因此，围手术期的处理显得尤为重要，笔者严格按照内眼手术准备，进入百级层流手术室，注意无菌操作，使用聚维酮碘冲洗结膜囊。本研究中未出现眼内炎等严重并发症。

综上所述，玻璃体腔注射更昔洛韦治疗AIDS合并CMVR疗效肯定。本研究还存在病例样本少等不足，仍有待进一步观察研究。

利益冲突：无

作者贡献声明

谢连永、陈超：参与研究构思，课题设计，搜集数据，论文撰写；孔文君：资料收集整理，统计学分析；郭纯刚：参与课题实施指导及论文修改；董宏伟：提出研究思路