原发性头痛患者血清维生素D水平变化及相关性分析

袁欣，蒋伟青，任潇，王永刚

原发性头痛，尤其是偏头痛和紧张型头痛，是具有致残性的公共健康问题[1]。患者个体化差异大，容易合并精神心理疾病，严重影响生活及工作。近年来一些研究发现紧张型头痛和偏头痛的发病率可能随纬度的增加而增加[2]，在寒冷季节，头痛发作的频率可能增高，提示维生素D缺乏可能与原发性头痛有关。虽然两者之间的关系还未阐明，但维生素D受体在大脑的广泛分布为此提供了一定的理论基础[3]。

维生素D缺乏的人群发生率为30%～50%，年轻女性尤为常见[4]。除了维持骨骼健康，维生素D还具有其他多种生理功能，如调节免疫功能和抗炎反应、血管内皮细胞功能及影响神经递质的代谢等[5-6]。流行病学调查发现，维生素D缺乏可能与慢性疼痛有关，如慢性广泛性疼痛、纤维肌痛及下腰痛等[7-8]，但与原发性头痛的相关性研究较少。本研究通过比较原发性头痛中紧张型头痛及偏头痛患者的血清维生素D水平，并分析其与临床特点的关系，旨在为原发性头痛的防治提供新的思路，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2017年6月—2018年6月上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科就诊原发性头痛患者427例作为病例组，其中紧张型头痛患者150例，偏头痛患者277例；另选择同时期于体检中心健康体检者250例作为健康对照组。 本研究获得上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会批准，全部受试者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：符合IHS国际头痛分类β版(ICHD-Ⅲβ)中偏头痛或紧张型头痛的诊断标准[9]; 既往无药物滥用史、吸烟及饮酒史；不伴严重的器质性疾病。(2)排除标准：合并其他种类的原发性头痛或继发性头痛；近3个月内服用含有维生素D的制剂或激素; 合并骨质疏松、佝偻病等严重骨骼肌肉疾病；常规头颅MR或CT检查有明显异常；患者拒绝签署知情同意书。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 临床资料搜集： 通过面对面调查的方式，采用自制头痛问卷收集患者的临床资料：(1)人口学指标，包括性别、年龄、住址、教育、职业。(2)头痛特点，包括头痛开始的年龄，总体病程，发作的部位、程度、性质，伴随症状，持续时间，发作频率，服药情况等。其中，头痛程度以视觉模拟评分(VAS，0～10分)表示，发作频率以每月头痛的天数表示。(3)头痛家族史，指至少1例一级亲属或2例二级亲属受累。(4)既往史，是否合并高血压、高血脂、糖尿病、骨骼肌肉病、自身免疫病等。(5)抑郁状态评估，采用广泛性焦虑障碍量表 (GAD-7)和9条目健康问卷 (PHQ-9)评估患者抑郁状态[10]，≥6分为中度焦虑/抑郁状态。

1.3.2 维生素D水平测量：委托上海可力梅塔公司采用AB3200型液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)测量血清25-(OH)D浓度；同时记录维生素D检测的时间，6～11月为夏秋季。根据维生素D水平的不同分为维生素D正常亚组 (≥20 ng/ml)和维生素D缺乏亚组(<20 ng/ml)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析或t检验；计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验；将单因素分析中P<0.05者进行多因素 Logistic 回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例组与健康对照组血清维生素D水平比较 维生素D缺乏发生率在紧张型头痛中为70.67%，偏头痛中为81.95%，均高于健康对照组的46.80%(F=44.981，P<0.01)。紧张型头痛和偏头痛患者的血清维生素D水平均低于健康对照组，调整性别、年龄及季节后差异仍有统计学意义(OR=0.911、95%CI0.879～0.945，OR=0.873，95%CI0.843～0.904)。 单因素分析提示偏头痛患者的维生素D水平低于紧张型头痛组(P<0.01)，但经多因素分析后无统计学意义(P=0.096)，见表1。

2.2 病例组中亚组临床资料比较 在紧张型头痛患者中，维生素D缺乏亚组和正常亚组的患者分别占70.67%和29.33%，2亚组在性别及年龄之间的差异无统计学意义(P>0.05)。与维生素D正常亚组相比，维生素D缺乏亚组患者头痛程度更高(P<0.01)，2亚组患者接受维生素D检测的季节比较差异有统计学意义(P<0.05)。其他指标如头痛频率，头痛病程，是否伴有高血压、高血脂、焦虑状态、抑郁状态或睡眠障碍等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 病例组与健康对照组维生素D水平比较

注：*P1.紧张型头痛、偏头痛与健康对照组比较；P2.紧张型头痛与偏头痛组比较

表2 紧张型头痛及偏头痛中2亚组患者临床资料比较

在偏头痛患者中，维生素D缺乏亚组和正常亚组的患者分别占81.95%和18.05%。维生素D正常亚组的年龄较维生素D缺乏亚组高(P<0.01)，2亚组患者接受维生素D检测的季节比较差异有统计学意义(P<0.01)，其他指标如头痛程度，头痛频率，头痛病程，是否伴有高血压、高血脂、焦虑状态、抑郁状态或睡眠障碍等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 相关性分析

2.3.1 维生素D临床资料单因素分析： 在紧张型头痛患者中，维生素D缺乏与头痛程度、接受检测的季节有相关性(r=0.243，P=0.004；r=-0.177，P=0.031)，与性别、年龄无相关性(P>0.05)；在偏头痛患者中，维生素D缺乏与年龄、接受检测的季节呈负相关(r=-0.225，P<0.001；r=-0.249，P<0.001),与性别、头痛程度无相关性(P>0.05)，见表3。

2.3.2 Logistic回归分析： 经二元Logistic回归分析，在紧张型头痛中发现，校正性别及年龄后，头痛程度与维生素D的缺乏显著相关(OR=1.487，95%CI1.153～1.918,P=0.002)，接受检测的季节也与维生素D缺乏相关(OR=0.384，95%CI0.168～0.876,P=0.023)。在偏头痛中发现，校正性别和年龄后，接受检测的季节与维生素D缺乏相关(OR=0.186，95%CI0.082～0.424，P<0.001)，见表4。

表3 维生素D缺乏与临床资料单因素分析

3 讨 论

近年来，偏头痛与维生素D之间的关系得到了越来越多的关注。Gocmen等[11]发现，偏头痛患者的维生素D和维生素D受体水平均较健康对照者低。也有研究发现，低水平的维生素D不仅与偏头痛有关，还可能增加偏头痛频繁发作的风险[12]。但Zandifar 等[13]观察了105例偏头痛患者和110例健康对照者，并未发现2组维生素D水平差异有统计学意义。笔者研究结果提示，偏头痛患者的维生素D水平明显低于健康对照组，但维生素D缺乏与维生素D正常的患者在头痛相关的临床特点上无明显差异。以上结果可以解释为，一方面，影响维生素D的原因很多，例如皮肤暴露于阳光可以合成维生素D，在阳光充足的季节和地区，体内的维生素D水平可能更高。当然，饮食及生活方式差异也会对其产生一定的影响[14]。另一方面，偏头痛的发病机制复杂，皮质扩散性抑制、神经源性炎性反应及神经递质的紊乱等得到了大多数学者的认同，维生素D缺乏可能对其产生的影响较小[15]。

表4 病例组维生素D缺乏相关因素Logistic回归分析

有关紧张型头痛与维生素D的研究十分有限。 Prakash等[16]研究发现，慢性紧张型头痛患者的维生素 D 水平明显低于健康人，且其水平与颅周压痛程度呈负相关。Donmez 等[17]对 147例头痛的儿童(偏头痛和紧张型头痛)和69例健康受试者评估发现，头痛组的维生素 D 水平明显较低。本研究结果显示，紧张型头痛患者的维生素D水平明显低于健康对照者，且维生素D缺乏的患者比维生素D正常的患者有更严重的头痛程度，这与Prakash等[16]的结果有共同点。维生素D水平与紧张型头痛的关系尚无定论。理论上，维生素D可能参与抗炎反应，而炎性反应可能与外周疼痛及中枢性疼痛的产生和维持有关，也可能参与了中枢敏化的过程[18]，这可以解释维生素D水平与头痛程度的相关性。另外，维生素D缺乏与骨骼肌肉痛的关系得到了相当多研究的证实，而颅周肌肉疼痛是紧张型头痛常见的症状之一[19-20]。还有研究提示，维生素 D 可能通过影响镁离子浓度，调节血管内皮细胞功能[21]，通过作用于维生素 D 受体反应原件影响靶基因的转录，如儿茶酚胺—氧位—甲基转移酶 (catechol-O-methyl transferase，COMT)、色氨酸羟化酶 2(tryptophan hydroxylase 2, TPH2)等影响儿茶酚胺或五羟色胺等神经递质的浓度进而影响头痛的发生和发展[22]。然而, Knutsen 等[23]通过给患者补充维生素 D 并未观察到头痛程度的改善。有待更多干预性的试验进一步探究两者之间的关系。

综上所述，维生素D缺乏可能是偏头痛和紧张型头痛发生的危险因素，尤其在紧张型头痛中，维生素D缺乏可能与更严重的头痛程度有关。本研究对既往研究进行了补充，一定程度上佐证了维生素 D 水平与紧张型头痛的相关性，但观察性研究无法确定因果关系，并且存在一些限制，首先单中心的样本来源可能存在选择偏倚。另外，纳入的观察指标有限，相关的疾病或指标无法涵盖全面，对结局有一定影响，有待更多的基础和临床试验进一步探究。

利益冲突：无

作者贡献声明

袁欣：设计方案，采集、分析数据及论文撰写；蒋伟青、任潇：实施研究过程，采集数据；王永刚:设计研究方案