治疗前刺激性甲状腺球蛋白阴性合并淋巴结转移的分化型甲状腺癌131I治疗后的临床转归

卢承慧，李 娇，刘新峰，王国强，王增华，王叙馥

青岛大学附属医院核医学科，山东 青岛266003

甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）测定和131I全身扫描（131I whole body scan，131I-WBS）是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）患者术后随访的重要指标。当血清Tg升高和131I-WBS阳性时，通常认为患者存在肿瘤复发或转移。当血清Tg和131I-WBS均为阴性时，则通常认为患者病情稳定，不存在复发和转移。然而临床上常会遇到Tg与131I-WBS两者不一致的情况。近年来关于Tg阳性131I-WBS阴性患者的临床预后及诊疗措施的研究已不少见［1-2］，而对于Tg阴性131I-WBS阳性者相关临床研究并不常见。有研究显示，4.4%～28.6%的患者会出现Tg阴性而131I-WBS阳性［3-6］，目前对这种情况的临床意义及应对策略尚无统一定论。本文旨在研究甲状腺全切术后Tg阴性而131I-WBS示淋巴结转移DTC患者的临床转归，并分析其影响因素，以期为这部分患者制定更精准的诊疗策略提供循证医学依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年5月—2018年1月在青岛大学附属医院接受过甲状腺全切除术及131I清除残留甲状腺组织的DTC患者885例，排除131I治疗前刺激性Tg（preablative stimulated Tg，ps-Tg）≥2 ng/mL和（或）131I显像仅示残余甲状腺显影及远处转移的患者，纳入ps-Tg为阴性（＜2 ng/mL）［7］，131I治疗后5～6 d行SPECT/CT检查，结果显示颈部淋巴结显影的患者130例，其中男性28例，女性102例，平均年龄（45.7±12.2）岁。131I治疗剂量的确定标准：术中有腺外浸润，且131I治疗前超声高度怀疑淋巴结转移者，给予5.6 GBq的放射剂量，其余患者给予3.7 GBq的剂量。随后行促甲状腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）抑制治疗，规律随访，随访过程中常规测甲状腺功能三项、血清Tg、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）、颈部超声，必要时行诊断性131I显像。根据2015年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）关于DTC的诊治指南［8］，将患者对首次131I治疗后6～36个月的治疗反应分为满意（excellent response，ER）（n=90）、不确切（indeterminate response，IDR）（n=22）、影像学反应欠佳（structural incomplete response，SIR）（n=18）3组［注：本研究资料无血清学反应欠佳（biochemical incomplete response，BIR）患者］。ER组随访中Tg均＜0.2 ng/mL或逐渐下降，超声阴性，诊断性131I显像未见阳性病灶，未再行131I治疗或手术治疗；IDR组中有3例经淋巴结穿刺活检，病理学检查证实为转移淋巴结，选择手术治疗，另19例持续随访；SIR组中有7例淋巴结穿刺后行手术治疗，11例选择再次131I治疗。

1.2 方法

Tg、TgAb测定采用电化学发光免疫分析法（electrochemiluminescence immunoassay，ECLIA）（美国罗氏公司，E170），检测范围分别为0.100～500.000 ng/mL和10.000～4 000.000 U/mL。TSH测定采用CLIA法（德国拜耳公司，ADVIA CENTAVRXP），检测范围为0.004～150.000 uU/mL。

根据ATA指南，所有患者均于131I治疗后48～72 h给予左旋甲状腺素（levo-thyroxine，L-T4）抑制治疗［（2.0～2.5） μg/（kg·d-1）］。治疗后5～6天行131I SPECT/CT显像（Symbia T16，德国西门子公司）。所有131I显像报告由3位经验丰富的核医学医师或技师独立完成，最终3人就是否有局部淋巴结显影情况达成一致意见。

1.3 统计学处理

采用SPSS 23.0统计软件对数据进行分析，采用单因素方差分析、χ2检验、Kruskal-Wallis秩和检验比较3组患者的性别、年龄、原发肿瘤大小、腺外浸润、T分期、术后N分期、淋巴结转移率、复发风险分层、首次131I治疗剂量、ps-Tg和TgAb等特征的差异，两两比较采用LSD检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床病理学特征与治疗反应的单因素分析

3组患者在术后N分期（χ2=11.274，P=0.024）、ps-Tg（H=9.579，P=0.008）和TgAb（H=11.632，P=0.003）方面差异有统计学意义，在性别（χ2=0.559，χ2=0.756）、年龄（F=0.408，P=0.666）、原发肿瘤大小（H=1.834，P=0.400）、腺外浸润（χ2=1.345，P=0.510）、T分期（χ2=4.494，P=0.610）、淋巴结转移率（H=3.358，P=0.187）、复发风险分层（χ2=3.008, P=0.556）和首次131I治疗剂量（H=1.335，P=0.513）方面差异均无统计学意义（表1）。

2.2 术后N分期、ps-Tg、TgAb与治疗反应的关系

术后N分期与临床转归的关系：N0组14例，100%（14/14）达到ER；N1a组18例，其中77.78%（14/18）达ER，22.22%（4/18）达IDR；N1b组98例，其中63.26%（62/98）达ER，18.37%（18/98）达IDR，18.37%（18/98）达SIR。N1b组达ER者低于其他两组，而更易呈现为IDR及SIR，达SIR者均为N1b（表1）。

ps-Tg、TgAb与临床转归的关系：IDR组的中位ps-Tg水平为1.85 ng/mL（0.21～1.88 ng/mL），显著高于ER组的1.09 ng/mL（t=2.976，P=0.003）和SIR组的0.39 ng/mL（t=2.468，P=0.014），ER组与SIR组间差异无统计学意义（t=0.297，P=0.766）。而SIR组的中位TgAb水平为713.1 U/mL（42.48～2794.00 U/mL），显著高于ER组的40.42 U/mL（t=3.409，P=0.001）和IDR组的39.02 U/mL（t=2.381，P=0.017），ER组与IDR组间差异无统计学意义（t=0.519，P=0.604，表1）。

表 1 临床病理学特征与131I治疗反应的单因素分析比较Tab. 1 One-way analysis of variance between clinicopathologic features and the response to initial 131I therepy

3 讨 论

甲状腺全切术后，血清Tg的变化情况是随访过程中监测患者是否存在肿瘤残留或复发的重要手段，近年来关于ps-Tg对131I治疗后疾病的缓解、复发、持续或远处转移的预测作用受到越来越多的关注［9-12］。Lee等［13］以ps-Tg为2 ng/mL界点值预测DTC患者无病生存状态，其阴性预测值达94.9%。然而，笔者在临床工作中发现，ps-Tg＜2 ng/mL的DTC患者也不乏局部复发转移者，而对于局部复发转移者测得Tg阴性的原因可能包括以下几点：① 病灶已合成Tg，但未释放至血液循环中［14］。本研究中有1例患者ps-Tg为1.68 ng/ mL，但淋巴结穿刺液Tg为20.56 ng/mL，明显高于血清Tg，可证实该假说。② 转移淋巴结产生的Tg量太少，单抗法难以检出［14］。③ Tg自身构象改变，进入血液后很快被清除［15］。④ 高浓度Tg的钩状效应［16］。⑤TgAb对Tg测量的干扰［17］。⑥ 血清TSH水平对Tg测定的影响［16］。⑦ 由于DTC分化差，Tg合成和释放少［16］。对于该部分患者经131I治疗后的临床转归目前尚不清楚。

本研究选取ps-Tg＜2 ng/mL伴131I治疗后显像示淋巴结转移的患者为研究对象，在初始131I治疗后随访6～36个月，结果发现，没有BIR的患者，这与Han等［14］的研究结果基本一致。ER、IDR、SIR 3组患者在性别、年龄、原发肿瘤大小、腺外浸润、T分期、淋巴结转移率、复发风险分层方面差异均无统计学意义，差异见于N分期、ps-Tg和TgAb方面。本研究中术后分期为N0者均合并腺外浸润，T分期为T3或T4，术前超声及术中探查均未发现异常淋巴结，治疗后131I全身显像显示摄碘的转移淋巴结最大径均＜0.5 cm，随访均为ER，提示ps-Tg阴性合并淋巴结转移，术后分期为N0者，尽管T分期较高，但治疗反应较好，一次性3.7～5.6 GBq131I治疗即可达到ER。此外，SIR仅发生于N1b组中，表明相对于N0、N1a者，部分N1b的患者虽有摄碘的淋巴结，但对131I治疗反应欠佳。因此对于N1b者需要尽早采取干预措施，密切随访，及时治疗，以降低复发率，改善预后。

有研究［19］指出，术前TgAb阳性的DTC患者在随访过程中必须进行TgAb水平监测，血清TgAb水平持续下降可提示疾病缓解。与此相反，血清TgAb水平持续上升应怀疑可能疾病复发。通过ps-Tg、TgAb亚组分析，发现IDR组ps-Tg水平显著高于ER组和SIR组，而SIR组TgAb水平明显高于其他两组，表明在ps-Tg＜2 ng/mL的情况下，TgAb水平明显升高对预后不良具有重要意义，需密切随访，动态监测TgAb水平变化，及时干预，以优化患者的治疗方案。

本研究中IDR组患者随访过程中抑制性Tg＜0.2 ng/mL，TgAb稳定或呈下降趋势，超声提示存在颈部淋巴结结构异常，但经诊断性131I SPECT/CT扫描未发现阳性病灶。针对该部分患者曾建议其行穿刺活检，确诊是否存在转移性淋巴结，但大部分患者超声检查结果显示为病灶稳定，未出现进展，而采取TSH抑制治疗观察，最终无法获得充足的病理学证据，这是本研究的不足之处，也是将该部分患者治疗反应定为IDR的原因之一。该组患者仍有一定复发风险，应根据ATA指南规律随诊，对于可疑转移病灶应密切监测，以及时对病情进展患者进行干预。

本研究还显示，首次131I治疗剂采用100～150 mCi，不同剂量对患者治疗反应无显著影响，表明对于治疗前刺激性Tg阴性合并淋巴结转移的患者，给予3.7 GBq131I治疗已可起到很好的清甲兼清灶的效果，增加剂量并不能使患者获益更多。然而由于本研究样本量限制，对于该部分患者131I治疗剂量决策仍有待大样本进一步分层研究。

综上所述，对于ps-Tg阴性，首次131I治疗后扫描发现淋巴结转移的患者，术后N分期、ps-Tg及TgAb水平可作为预测其临床转归的敏感指标。术后分期为N1b、ps-Tg水平很低但TgAb水平明显升高者更易出现治疗反应欠佳，应采取积极的干预措施。