儿童及青少年分化型甲状腺癌远处转移的临床病理学危险因素分析

眭慧敏，刘杰蕊，王 瞳，朱朝晖，林岩松

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院核医学科，北京100730

近年来，儿童及青少年甲状腺癌发病率不断上升［1-2］，其中约有90%为分化型甲状腺癌［3］（differentiated thyroid carcinoma，DTC）。甲状腺癌在儿童期比成人期罕见，年龄小于20岁的新发甲状腺癌病例只占所有诊断出的甲状腺恶性肿瘤的1.8%［3］。然而儿童及青少年甲状腺结节的恶性率为22%～25%，远高于成人的5%～15%［4-6］，而且儿童及青少年患者比成人更容易出现淋巴结受累和远处转移，这些患者中60%～80%存在局部淋巴结转移，高达35%合并有远处转移［7-8］。合并远处转移的患者更容易发生疾病的复发［9］，而且这些患者的生存率下降，远处转移是降低患者生存质量和无复发及无病生存率的主要原因［10-11］。因此，儿童及青少年分化型甲状腺癌（children and adolescents differentiated thyroid cancer，caDTC）的研究一直备受关注。虽然其侵袭性强、复发及远处转移率高，但病灶尤其是远处转移灶往往对131I治疗非常有效［3］，caDTC患者即使出现远处转移仍可长期生存［8，12］。因此，尽早发现caDTC的远处转移，及时对其采取131I等有效治疗，对于改善患者生活质量乃至达到长期无病生存至关重要。有研究认为，性别、年龄、肿瘤直径和淋巴结转移是DTC远处转移的危险因素［13-14］，然而，在其他一些研究中这些因素还备受争议［15-16］。上述文献的研究对象以包括成人的全年龄段DTC患者为主，以儿童及青少年这一特定年龄段为研究对象的研究尚不多见。本研究主要纳入caDTC患者，并对其远处转移的影响因素进行分析，旨在探索这些因素在远处转移发生机制及预测方面的意义。

1 资料和方法

1.1 临床资料

回顾性分析北京协和医院2005年2月—2018年10月收治的1 800例甲状腺癌患者的临床资料。本研究纳入其中69例行全甲状腺切除的DTC患者，包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）（n=65）和甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）（n=4），平均发病年龄是（14.54±4.43）岁（3～20岁）。通过CT、18F-FDG PET/CT、骨扫描、131I诊断性全身显象（diagnostic whole-body scan，Dx-WBS）和治疗后全身显像（posttreatment wholebody scan，Rx-WBS）等成像方式来获得远处转移的证据，有40例患者发生远处转移，38例患者为肺转移，2例患者为多个部位转移。69例患者术后都接受了131I治疗，131I治疗后规律随访，中位随访时间为32个月（2～336个月）。

1.2 方法和分组

收集69例患者的性别、发病年龄、手术方式、术后病理学诊断、131I治疗方案、治疗前后的血清学及影像学检查结果等。根据有无远处转移将患者分为2组，有远处转移的患者归入A组（n=40），无远处转移的患者归入B组（n=29）。分别就2组对应的临床特征（性别、发病年龄）、病理学特征（肿瘤直径、多灶性、甲状腺外侵犯、T分期和N分期）、分子病理学特征（BRAFV600E）及血清学特征［（术后首次131I治疗前刺激性甲状腺球蛋白（preablation stimulated thyroglobulin，ps-Tg）和抗甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）］进行对比分析。

1.3 统计学处理

应用SPSS 25.0统计软件进行统计学分析，二分类资料采用例数（百分比）的形式描述，两组间比较采用χ2检验（如性别、甲状腺外侵犯、多灶性、BRAFV600E），两组正态分布的定量资料的比较采用t检验（如年龄），两组非正态分布的定量资料的比较采用Mann-Whitney U检验（如肿瘤直径、T分期、N分期、ps-Tg及TgAb）。建立ps-Tg与远处转移二者关系的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，分析确定ps-Tg最佳预测值，以判断有无远处转移。进行多因素logistic回归分析以找出远处转移的预测因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况

两组患者在年龄（t=5.146，P=0.000）、多灶（χ2=5.867、P=0.015）、T分期（U=338.000，P=0.019）、N分期（U=401.500，P=0.009）及ps-Tg（U=115.500，P=0.000）方面差异有统计学意义，而在性别（χ2=1.142，P=0.285）、甲状腺外侵犯（χ2=0.757，P=0.384）、肿瘤直径（U=486.000，P=0.252）及TgAb（U=548.500，P=0.885）方面差异无统计学意义（表1）。

表 1 临床病理学特征与远处转移的关系Tab. 1 Correlation between clinicopathological characteristics and distant metastasis

2.2 ps-Tg值与远处转移的关系

ps-Tg值大于测量上限值的患者均以上限值纳入统计，A组患者中位ps-Tg值为399.30 ng/mL（0.10～24 156.00 ng/mL），B组患者中位ps-Tg值为6.50 ng/mL（0.04～77.50 ng/mL），A组患者的ps-Tg值显著高于B组患者（U=115.5，P=0.000）。建立ps-Tg值与远处转移关系的ROC曲线（图1），曲线下面积为0.900（95%CI：0.829～0.972）。根据ROC所得，ps-Tg值102.35 ng/mL为远处转移的最佳预测值，约登指数最大为70.0%，对应的灵敏度和特异度分别为70.0%和100.0%。ps-Tg值对远处转移预测的准确性为82.6%，阳性预测值为100.0%，阴性预测值为70.7%。

2.3 多因素logistic回归分析

临床特征包括年龄、ps-Tg、T分期（T1、T2、T3和T4）、N分期（N0、N1a和N1b）和多灶性（多灶或单灶）作为独立变量，使用logistic回归分析进行分析（表2）。

图 1 ps-Tg与远处转移关系的ROC曲线Fig. 1 ROC curve of ps-Tg for predicting distant metastasis

表 2 临床病理学特征对远处转移的Logistic回归分析Tab. 2 Logistic regression analyses of distant mtastasis according to clinicopathological characteristics

在多因素logistic回归分析中，年龄（OR=0.446；95% CI：0.244～0.816; P=0.009）和ps-Tg（OR=1.022；95% CI：1.001～1.045；P=0.045）在判断DTC有无远处转移中具有重要意义，被证实是远处转移的预测因子。

3 讨 论

有关儿童及青少年的年龄界定仍存在争议。2015年美国甲状腺协会发表的儿童甲状腺结节和分化型甲状腺癌管理指南中［3］将儿童年龄划分至18岁以下。但Mazzaferri等［17］的研究发现，年龄与DTC的复发密切相关，其中20岁及以下患者的复发率（包括局部复发和远处转移）高达40%。同时也有其他研究发现年龄小于21岁的DTC患者容易发生淋巴结转移或远处转移，肿瘤呈较高的侵袭性［8，12，18］。因此，本研究主要纳入小于21岁的caDTC患者进行研究。

在本研究中，caDTC患者的远处转移率高达57.97%，提示DTC在儿童及青少年这一独特年龄段具有较高的远处侵袭性。本研究caDTC转移率较其他研究高，这可能与北京协和医院为全国疑难病诊治中心，汇聚了大量的疑难病例及中晚期患者有关。与非远处转移组相比，远处转移性caDTC患者在术后131I治疗前评估中，普遍呈现很高的ps-Tg水平。血清Tg和131I全身显像（131I-WBS）是检测远处转移的重要工具，在DTC131I治疗前评估中，Tg尤其是刺激性Tg往往会弥补CT甚至131I-WBS在探查DTC远处转移中的不足，对远处转移具有很高的预测价值［19-20］。本课题组前期研究提示，52.75 ng/mL的ps-Tg界值点有助于预测成人DTC的远处转移［21］，但目前有关ps-Tg与caDTC的研究甚少。本研究亦证实了ps-Tg在caDTC远处转移中的预测价值，其预测远处转移的界值点明显高于成人，我们推测这可能与caDTC远处转移灶的分化程度较好及对促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）的刺激具有较高的灵敏度有关。通过对比国内外近年有关ps-Tg与caDTC远处转移的研究［7，22］发现，预测远处转移的ps-Tg界值点各异，这种差异可能与各中心手术范围、残余甲状腺组织多少及TSH刺激水平等不一有关。本研究所有患者均进行了甲状腺全切，我们分析得到ps-Tg与远处转移关系的ROC曲线的曲线下面积为0.900，所得ps-Tg界值（102.35 ng/mL）预测远处转移，所对应的灵敏度、特异度和准确性均很高。多因素logistic回归分析进一步证实了ps-Tg对caDTC远处转移的独立预测价值。因此，对于ps-Tg较高的caDTC患者，一定要警惕其远处转移的可能。同时，caDTC的远处转移常呈粟粒状微转移，因其低于CT分辨率往往无法经CT检查发现，这使ps-Tg具有更高的预测意义和与CT等影像学互补的价值，可望及时避免这类患者可能的131I治疗不足的问题。

本研究远处转移患者的平均年龄比无远处转移患者大［（12.90±4.46）岁 vs 16.79±3.30）岁］。通过多因素分析我们发现年龄也是预测远处转移的重要变量之一，年龄较小的患者更可能出现远处转移。这提示我们在caDTC的诊治过程中要更加关注年龄小的患者，警惕其DTC远处转移的发生。研究显示，男性是远处转移的重要危险因素［15，23］，然而本研究中2组患者间性别差异无统计学意义。与上述研究相比，我们的患者平均发病年龄为（14.54±4.43）岁，青春期前及青春期患者占了很大比例，而这些患者性激素水平未进入活跃期或尚不稳定，雌激素水平与成人有一定差异。

本研究发现，有远处转移的DTC患者更易呈多灶性、T分期及N分期较高，具有更强的局部侵袭性。有研究表明，多灶性是远处转移的危险因素［24］。本研究中2组间多灶性差异有统计学意义，多灶性caDTC有60.4%出现了远处转移，这一结果支持多灶性更易出现远处转移。T分期中，T1、T2、T3和T4期患者分别有42.9%、60.0%、57.1%、73.8%出现了远处转移。这一分析提示明显外侵及直径较大的肿瘤更易合并远处转移，但是本研究中甲状腺外侵和肿瘤直径在2组之间均无明显差异，造成这种结果的原因可能是本研究样本量较小，随访中有一部分数据缺失。我们认为显著甲状腺外侵或直径较大的肿瘤与远处转移的关系仍值得密切关注。淋巴结转移和侧向淋巴结转移与远处转移的风险具有显著相关性［25］，本研究中N0、N1a和N1b期患者分别有33.3%、25.0%、65.4%出现了远处转移。这提示颈侧区淋巴结侵犯的患者更容易出现远处转移。

此外，有观点认为，BRAFV600E突变是甲状腺癌侵袭性的标志，与甲状腺癌的甲状腺外侵犯和淋巴结转移相关［26］，但在儿童和青少年PTC中BRAFV600E突变并不常见［27-28］，而BRAFV600E突变与caDTC的远处侵袭性的关系尚不清楚。因此，在本研究中，我们进一步探讨了BRAFV600E突变与caDTC远处转移的关系，BRAFV600E在caDTC中的突变率仅27.3%，而远处转移性caDTC患者的突变率明显低于非远处转移性caDTC患者（10.3%vs 60.0%）。这提示BRAFV600E突变这一成人DTC中最常见的侵袭性因素在caDTC的发生机制尤其是远处转移中不起主导作用。

综上，诊断时年龄小、ps-Tg高或有局部侵袭特征的caDTC患者远处转移的风险较高，以102.35 ng/mL作为ps-Tg的界值点，可预测caDTC的远处转移。