VEGFR肿瘤靶向药物研究进展分析

王贤淼

（江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏连云港 222000）

传统的肿瘤治疗药物大都是细胞毒性药物，在抑制肿瘤细胞时，也会破坏体内健康细胞，患者需要承受治疗产生的副作用。随着细胞生物学及关联学科的不断深入发展，人们研究发现了癌变细胞上的致癌位点，因此提出以致癌位点为靶点合成靶向药物，靶向药物只与肿瘤细胞高表达或特异性表达，对健康细胞不表达或低表达，从而抑制并杀死肿瘤细胞，对正常细胞毒性较小不影响其生长，病患承受不良反应较小，疗效显著。靶向药物的提出，促使了抗肿瘤药物的多元化发展。

1 VEGFR简述

新血管内皮细胞增殖和分化的关键因子是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor）。VEGF-A结合受体是血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）。VEGFR-1和VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞，少数的单核细胞、造血细胞和黑色素细胞也可对VEGFR-1或VEGFR-2表达，但只有内皮细胞对VEGF有反应[1]。VEGFR-3（配体为VEGF-C和VEGF-D）主要表达于淋巴管内皮细胞，也可在部分肿瘤细胞中表达，其细胞信号转导通路失调在淋巴管内皮细胞恶性增生，是肿瘤在淋巴管和淋巴结转移的关键因素。

大量研究表明，VEGF/VEGFR表达途径是介导肿瘤新血管生成的关键通路。VEGF与内皮细胞表面的VEGFR表达，激活下游生物激酶催化，致使血管内皮细胞快速增殖迁移，其过程会生成大量蛋白酶，增加新生血管渗透性[2]。针对VEGFR的靶向治疗可减少肿瘤内新生血管数量，有效抑制肿瘤的增殖、扩散和转移。

2 抗VEGFR靶向药物研究

2.1 抗VEGFR靶向药物研制机理

根据分子量的不同，靶向药物可分为大分子抗体药物和小分子激酶抑制剂[3]，因此，靶向药物可通过阻止信号分子与受体表达或抑制激酶催化进而有效抑制肿瘤增殖。

VEGF通过旁分泌形式于受体VEGF特异表达[4]，引起细胞转导信号失调，过度释放多种细胞因子和生长因子，促进新生血管的增殖分化，血管内皮细胞基质非正常活化，诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、间质胶原酶，促使血浆纤维蛋白外渗并沉积于肿瘤间质，巨噬细胞、纤维母细胞及内皮细胞在激酶催化下快速增长，原位诱导肿瘤新血管生成[5]。因此，从控制VEGF/VEGFR表达或抑制生物激酶的催化诱导等方面对VEGFR靶向药物进行相关研究。

2.1.1 抑制VEGFR的表达

肿瘤的发生和基因的突变以及原癌基因的激活有着密切的关系，因此从基因层面控制VEGF因子与VEGFR的结合表达，是抗VEGFR治疗肿瘤的最根本方法。已有相关研究成功地证实了通过改变VEGFR的基因可影响血管的生成。反义寡核苷酸可阻止VEGF/VEGFR表达，阻断非正常信号传导通路，进而抑制新生血管内皮细胞快速增殖，促进内皮细胞消亡。21世纪初，Buchler[6]在对胰腺癌治疗过程中发现，反义寡核苷酸可抑制VEGFR-2受体基因于VEGF表达，阻止肿瘤细胞的过速增殖。

2.1.2 抑制VEGFR的功能

Fenton[7]在研究乳腺癌小鼠模型时发现，单克隆抗体DC101可抑制肿瘤生长。DC101可封闭以表达的VEGFR，阻断血管内皮细胞信号传导通路，从而阻止肿瘤新生血管的生成，抑制肿瘤增殖。

多形性胶质细胞瘤、黑色素瘤对放射治疗敏感性较低，传统的治疗手段的干预治疗效果并不理想。Geng[8]发现可溶性VEGFR通过改变（剪切）胞外结构与VEGFR结合但无法表达，亦不能诱导信号传导通路，由此构建可溶性Flk-1机制，与VEGFR竞争结合VEGF，可显著增加肿瘤对放射治疗的敏感性，该发现可能为放疗和抗血管生成联合治疗放射抗拒性肿瘤提供新的理论机制和治疗方法。

VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3都 属 于 酪氨酸激酶亚族，通过特异性的酪氨酸激酶抑制剂（RTKS）降低VEGFR活性，阻止与VEGF结合表达，可遏制新生血管的形成和肿瘤增长转移。当前研究发现，对肿瘤新血管生成有抑制效果的RTKS:SU5416，PTK787，SU6668，SU11248 等[9]。

在研究VEGFR高靶向药物时，通过载有以VEGFR为启动子的病毒载体诱导肿瘤坏死因子（TNFa）的表达，直接杀伤肿瘤细胞和新生血管内皮细胞，载有启动子的病毒只能在肿瘤细胞和内皮细胞内进行表达，靶向明确，但目前应用以临床治疗研究报道较少。

表1 抑制肾癌细胞新血管形成抗肿瘤靶向药物

目前，部分抑制难治性转移的肾癌细胞的单克隆抗体和小分子抑制剂进入临床实验阶段，见表1[10]。

2.2 针对不同肿瘤的VEGFR靶向药物研究

1997年，美国食品药品监督局（FDA）批准了第一种治疗肿瘤的靶向药物Rituxan（利妥昔单抗），肿瘤治疗通过精准医疗由科研进入临床阶段，相比广谱消灭癌变细胞的传统方法，靶向药物具有更强的针对性和较小的副作用，逐步成为肿瘤治疗领域的中坚力量。截至2017年底，FDA共批准了80余种靶向药物。

Cortellis数据库检索分析，正处于有效研发阶段的靶向药物共771个，其中PD-1/PD-L1（程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1）、VEGF、EGFR是肿瘤靶向药物研究最热的靶点，处于有效研发状态的三种肿瘤靶向药物占有效研发状态肿瘤靶向药物总量的86.8%[11]。

根据抗不同肿瘤的靶向药物的研发特点和市场走向，结合中国、美国靶向药物的审批情况，对以VEGFR为靶点抗不同肿瘤的药物进行总结。

2.2.1 以VEGFR为靶点的抗肿瘤靶向药物

2015年流行病学调查资料显示，原发性支气管癌（肺癌）已成为我国发病率最高的癌症，多数患者病发确诊已经是中晚期，导致预后极差。治疗肺癌的靶点为EGFR（表皮生长因子受体）和ALK（间变性淋巴瘤激酶）。

结直肠癌是肠道内常见的恶性肿瘤，发病多见于中老年人，且男性多于女性。用于治疗结肠癌的靶点较多，包括EGFR、VEGF、KI（酪氨酸激酶受体）等。

白血病是在骨髓或其他造血组织的恶性肿瘤，其靶向药物的靶点主要有激酶ABL、除浆细胞CD20、B淋巴细胞瘤-2基因（BCL2）。

肾细胞癌是较为常见的肾实质恶性肿瘤，其早期症状不明显，易被忽视。Sorafenib是FDA批准的第一个用于治疗肾癌的分子靶向药物。目前，在中国获批进口的有Sorafenib、Sunitinib、Everolimus和Axitinib。

肝癌在我国也有较高的发病率，原发性肝癌发病率和病死率非常高。Sorafenib是唯一一个已被多个国家批准可以用于治疗原发性肝癌的分子靶向药物。

以VEGFR为靶点的抗不同肿瘤的靶向药物[12-13]在中国的上市情况见表2。

表2 以VEGFR为靶点不同肿瘤的靶向药物

表3 我国自主研发的抗肿瘤靶向药物

2.2.2 国产抗肿瘤靶向药物

至2017年底，中国食品药品监督局（CFDA）共批准23种靶向药物上市，其中埃克替尼（国产易瑞沙）、阿帕替尼、西达本胺和尼妥珠单抗为我国自主研发的抗肿瘤靶向药物，尚未在美国上市，其主要适应症状见表3。

3 展望

肿瘤的新生血管不但为肿瘤的生长提供养料，也是其扩散转移的通道，将血管内皮生长因子受体（VEGFR）作为靶点抑制新血管生成，已是肿瘤治疗的研究热点。由于受生存环境恶化、生活压力的增加等各种客观因素的影响，癌症的发病率在不断上升，靶向药物的出现拓宽了肿瘤治疗平台，提高了患者的生存率。我国自主研发的抗VEGFR靶向药也取得了较好的临床疗效，部分靶向药物已纳入国家医保目录。未来一定会有更多的靶向药物进入抗肿瘤临床治疗，为病患提供治愈率高、副作用小的治疗方式。