术前白蛋白-胆红素分级在胃癌根治术患者预后评估中的价值

齐向永，孟翔凌，胡正宇

胃癌(gastric cancer，GC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，随着手术方法和化疗方案的不断改进，在一定程度上改善了晚期GC患者的预后，其死亡率在过去几十年已经有所下降，但远期疗效仍然差强人意[1-2]。最初人们在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者中建立白蛋白-胆红素(albumin - bilirubin,ALBI)分级，以评估肝功能障碍的严重程度[3]。有研究[4-5]显示，在预测肝癌患者的长期生存率方面，ALBI分级较传统的Child-Pugh分级更加简单可靠。ALBI评分计算方法如下：ALBI评分=[log10胆红素(μmol/L)]×0.66+[白蛋白(g/L)×(-0.085 2)]；ALBI评分分级定义如下：1 级(<-2.60)，2 级(-2.60～-1.39)，3 级(>-1.39)；评分越高，分级越高，肝功能则越差。由于它只需要两个参数，血清胆红素和白蛋白(albumin,ALB)，具有低成本、易获得、低检测偏倚等优点。多项研究[6-8]显示，营养状况在GC根治性切除术后影响疾病进展。此外，肝脏功能评分差可能预示着存在肝脏微转移灶。有研究[9]显示，肝转移是影响GC预后的独立危险因素。因此，可以假设ALBI分级可以作为评估GC患者预后的预测指标。据查阅国内外文献发现，除了HCC以外，关于ABLI分级预后意义的报道甚少。该文主要目的是研究术前ALBI分级对GC预后的评估价值。

1 材料与方法

1.1 病例资料收集2012年1～12月安徽医科大学第一附属医院胃肠外科治疗的284名GC患者个人信息和临床病理资料，其中男211例，女73例；按肿瘤最长径临界值进行分组，其中<5 cm者173例，≥5 cm者111例；术后病理分期以2010年国际抗癌联盟及美国癌症联合中心发布的TNM分期为标准。

1.2 纳入及排除标准患者术前及术后均明确诊断为GC，并且行根治性胃切除术；血液标本在术前7 d内收集。排除标准：① 已行术前放化疗；② 有严重的器质性疾病；③ 有肝炎及其他相关性肝脏疾病；④ 多种肿瘤并存；⑤ 围手术期出现吻合口瘘、严重感染、大出血等并发症。

1.3 随访形式及分组确定收集284例GC患者完整的病理资料，术后对所有患者纳入随访，方式主要为电话询问，还包括门诊复查、病例查询等，同时将门诊复查+电话询问等几种方式相结合；生存时间起点为手术日期，终点为死亡日期、失访日期，随访至2017年12月，术后第1～2年每3～6个月随访一次，之后每6～12个月随访一次，本研究随访时间2～72个月。随访主要关注血常规、肝肾功能、胸腹盆腔计算机X线断层扫描(computed tomography,CT)等。284例GC患者的5年生存率为51.4%。根据ALBI分级标准，284例GC患者中1级、2级、3级人数分别为206例、78例和0例。

1.4 统计学处理采用EXCEL表格及SPSS 16.0软件进行统计分析。分析ABLI等级与临床病理资料的关系时采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线；采用Log rank检验分析进行比较。单因素和多因素分析采用Cox比例风险模型，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ALBI评分与临床病理特征的关系ALBI评分与GC患者临床病理特征的χ2检验结果显示，ALBI 2级与1级在年龄、性别方面差异无统计学意义(P>0.05)；但在肿瘤大小、分化类型、肿瘤TNM分期及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)方面差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1 。

表1 ALBI分级与GC患者临床病理特征的关系[n(%)]

2.2 ALBI分级、ALB、胆红素生存率的比较通过Kaplan-Meier分析比较，结果示：ALBI 1级的生存时间较ALBI 2级的生存时间长，差异有统计学意义(P<0.001)，见图1；1级GC患者生存状况要好于2级；高ALB组(≥39.0 g/L)的生存时间较低ALB组(<39.0 g/L)的生存时间长，两者差异有统计学意义(P=0.033)，见图2；低胆红素组与高胆红素组两者的生存率差异无统计学意义(P=0.673)，见图3。

图1 ALBI分级生存曲线图

图2 ALB生存曲线图

图3 胆红素生存曲线图

表2 总生存期的单因素及多因素分析

2.3 影响GC患者预后的因素分析通过Kaplan-Meier单因素分析比较，结果示：ALBI分级、CEA、肿瘤大小、分化类型、TNM分期与GC预后有关，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2；为了排除各因素之间的相互影响，将单因素分析中有意义的变量纳入多因素分析，COX多因素分析示，ALBI分级、CEA、分化类型、TNM分期为影响GC预后的独立因素，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3 讨论

ALBI分级高低依赖于两个变量，即ALB和血清胆红素。ALB由肝脏产生，血液中ALB水平降低可以作为营养不良、肝脏合成功能障碍的标志。另外，血清胆红素浓度增加通常提示肝功能不全。因此，在肝脏外科领域，ALBI分级可以用来预测肝切除患者的预后。Toyoda et al[10]研究表明，ALBI分级可以用来评估HCC进展、肝功能和肝纤维化的预后；这些实验室值很容易从血清测试中获得，可以反复测量，因此，ALBI分级可以作为连续监测肝功能的指标；Ma et al[11]研究显示，早期HCC患者，ALBI 2级患者总生存期明显缩短，死亡率较高。

ALBI分级不仅可以评估GC患者的预后，而且与它的成分(ALB和胆红素)相比具有一定的优越性。Kanda et al[12]研究表明，ALBI 2级患者的辅助化疗给药率低于ALBI 1级患者；与ALBI 1级组比较，ALBI 2级组的GC无病生存期更短；多因素分析确定ALBI 2级为GC患者无病生存的独立预后因子；与其成分进行生存比较，ALBI 2级患者更有可能缩短疾病特异性生存率。与术后肿瘤分期相比，病理TNM分期是评价GC预后的参考标准，只有通过术后组织病理学报告才能获得，而利用术前血清值计算ALBI评分，可以提高GC患者的临床管理水平。

关于ALBI分级与GC患者疾病进展的关系，推测有两个方面的原因。首先，ALB水平下降和ALBI等级高提示营养不良,营养状况较差与免疫功能不全密切相关，而免疫机制受损导致抑制肿瘤的作用减弱，导致肿瘤进展加速。研究[13]显示，营养不良可导致T细胞代谢和行为的改变。在严重营养不良的状态下，存活的T细胞、炎症因子的产生均减少，T细胞的葡萄糖摄取和代谢也减少。 研究[14]表明，营养不良的患者，辅助性T细胞的基因表达和细胞内产生的炎症因子均减少。此外，术前肝功能水平较差有肝转移的风险。肝脏是GC主要的远处转移部位之一，临床上行根治性切除术者较少，其远期预后较差[15]。肝脏转移(包括微小转移灶)可以引起肝功能异常，而术前ALBI分级系统作为肝功能评估工具，不但对判断GC肝转移有术前警示作用，并且可能影响GC患者的预后。

研究过程中，需要考虑存在的局限性。第一，本次属于回顾性研究，当前的结果可能会受到选择偏倚的影响。比如在ALBI 2级组、CEA组中，患者比例相对较小，可能限制了结果的推断。第二，由于肝脏病理切片及免疫的相关数据不够全面，一定程度上限制了对于ALBI分级与GC预后潜在机制的讨论。第三，关于ALBI分级与GC预后关系的文献较少，尚未形成一致性的结论，同时也缺乏循证医学证据。因此，研究结果需要进一步通过多中心、大规模前瞻性研究来验证。

综上，术前ALBI分级可以作为评估GC预后的重要手段，从而为临床治疗提供一个更加全面的思路。