儿童急性肝衰竭

常 丹，牟劲松

急性肝衰竭是一种出现黄疸、凝血功能障碍，并伴有肝性脑病，合并多器官功能损害的临床综合征。儿童急性肝衰竭由于病因及临床表现较成人有所不同，故在诊断及治疗上也有其特殊性。

儿童急性肝衰竭在我国的发病率及病死率尚不清楚。在美国儿童急性肝衰竭的发病率也不确切，但在儿童肝移植中10%～15%是急性肝衰竭患者[1]。虽然在过去的几年，因为重症医学的极大发展，使患者的存活率得到提高，但病死率仍然很高。本文对儿童急性肝衰竭的定义、病因、临床表现、诊断、治疗及预后进行概述。

1 定 义

我国《肝衰竭诊治指南（2018年版）》[2]中将急性肝衰竭定义为急性起病，无基础肝病史，2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭。对儿童急性肝衰竭尚无单独定义。在国外，儿童急性肝衰竭最初定义为无慢性肝病的患者在起病8周内出现大块肝坏死伴肝性脑病。但是儿童的意识状态有时候难以评估，急性起病的时间及病因不易确定。目前我国比较公认的儿童急性肝衰竭定义为：无已知慢性肝病的患儿出现严重急性肝功能受损的多系统紊乱，伴或不伴与肝细胞坏死有关的脑病。无已知的慢性肝病意味着急性起病的肝豆状核变性、自身免疫性肝炎或感染时间未知的乙型肝炎均包括在内[3]。

2017年欧洲肝病学会制定的急性（暴发性）肝衰竭的管理临床实践指南中将儿童急性肝衰竭定义为一种多系统综合征，合并以下情况：肝功能异常引起的凝血功能异常，且经维生素K1治疗不能纠正，合并肝性脑病时PT＞15 s或国际标准化比值（international normalized ratio, INR）＞1.5；不伴有肝性脑病时PT＞20 s或INR＞2.0[4]。该定义去掉了潜在慢性肝病，包括了以往任何未发现的急性起病的肝病，肝性脑病也没被认为是重要组成部分，更有利于儿童急性肝衰竭的诊断。

2 病 因

儿童急性肝衰竭的病因有多种，如：感染、药物及毒物、免疫、遗传代谢疾病、血管源性、血液疾病、妊娠期同种免疫型肝脏疾病等。英国国王医院一项儿童急性肝衰竭的研究列出了常见病因，其中不确定病因占比最多达31%，其次为药物占24%，其余常见病因有遗传代谢、感染等[5]。我国付海燕等[6]的一项14岁以下儿童急性肝衰竭病因研究报道中，对病因分布的描述类似：不明原因占比36%，其次为药物原因占15%。由此可见，儿童急性肝衰竭病因有一大部分尚不明确。而基因检测技术的发展，有助于明确病因，如：半乳糖血症可进行染色体9p13的红细胞半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶基因检测；遗传性果糖不耐受可行染色体9q21.3-22.3的醛缩酶B基因检测；酪氨酸血症I型可行染色体15q23-25的延胡索酰乙酰乙酸水解酶基因检测；希特林蛋白缺乏症可行染色体7q21.3的SLC25A13基因检测；肝豆状核变性可行染色体13q14.3的ATP7B基因检测等。

3 临床表现及辅助检查

儿童尤其是婴幼儿急性肝衰竭的临床表现在早期无特异性，仅表现为一般情况差，精神反应弱，喂养困难，生长停滞，年长患儿可有胃肠道反应，如恶心、食欲差等症状，继而出现黄疸。还会出现肝大、脾大、腹水、四肢水肿等体征。

急性肝衰竭患儿可能不伴有肝性脑病，也可能在发病后几天或几周内出现肝性脑病。Squires等[7]的研究结果表明，受患儿表述能力和年龄的限制，肝性脑病在患儿中表现并不典型，很少出现典型的扑翼样震颤，研究还对年龄＜3岁患儿的肝性脑病进行了分级，详见表1。Vilstrup等[8]则将儿童到成人的肝性脑病进行了分级（肝性脑病的West Heven标准），详见表2。

表1 0～3岁婴幼儿肝性脑病的分级Table 1 Assessment of hepatic encephalopathy for infant and young children at age of 0-3 years

表2 肝性脑病的West Heaven标准（儿童到成人）Table 2 West Heven criteria for hepatic encephalopathy(children to adults)

患儿行血液检测可见明显的肝功能异常，凝血功能障碍。转氨酶升高的程度与肝坏死的程度不平行，胆红素明显升高，患儿常会发生低血糖，血氨明显升高。急性肝衰竭时凝血因子活性减低，凝血活动度明显下降。其中V因子作为减低最迟的指标，在诊断急性肝衰竭及评估急性肝衰竭严重程度中具有重要意义，且可以反映患儿的预后情况[9]。

腹部超声、腹部增强CT有助于急性肝衰竭的诊断。但急性肝衰竭患儿后期会出现肝硬化、腹水等表现，难以与肝硬化失代偿期区别。肝穿刺活检由于高出血风险，并不作为急性肝衰竭的常规检查方法。

4 治 疗

患儿一旦发生急性肝衰竭，寻找病因很关键，明确病因，并进行针对性治疗，可以降低病死率。与此同时无论是否明确病因，均应该进行监护、支持治疗。尽快进入ICU，针对并发症支持治疗，能够提高患者生存率，为等待肝移植争取时间。

4.1 一般治疗 明确病因并进行针对性治疗，同时给予保肝、对症、支持治疗，加强营养同时限制蛋白质的摄入。对于发生肝衰竭的新生儿应暂时停止肠内喂养，直至排除代谢性疾病。年长患儿进食较差者可予以联合静脉营养。Lawrence等[10]对新生儿和婴儿急性肝衰竭的诊断性检查及特异性治疗进行总结：半乳糖血症可口服无乳糖奶粉进行治疗，遗传性果糖不耐受者可免果糖饮食等。对于青少年常见急性肝衰竭，如为病毒感染引起，可给予抗病毒治疗；中毒给予相应解毒治疗；肝豆状核变性给予祛铜治疗等。

4.2 监护支持治疗 一旦发现患儿有急性肝衰竭倾向，应立即请专科医师进一步诊治，尽早进入肝病ICU进行救治。急性肝衰竭会出现多种并发症，多器官功能损害，应进行严密监测，并提供多方面的支持治疗。ICU能够为患儿提供更好的监护及支持治疗。国外研究指出，得益于危重症医学的发展，成人急性肝衰竭的死亡率已有所下降[11]。

4.2.1 循环支持治疗 急性肝衰竭患者消化道症状较重，进食较差，容易导致血容量不足，同时由于细胞因子水平明显升高，随后出现的高动力循环衰竭，表现为外周血管舒张，最终导致平均动脉压下降，进而出现血压下降，乳酸升高。首先应扩容保证患者足够的血容量。当无效后，应立即使用升压药物治疗。成人推荐的升压药物为去甲肾上腺素，儿童在这方面无明确证据，常规参照成人应用去甲肾上腺素[12]。但是在急性肝衰竭中，几乎没有文献支持应用哪种溶液扩容较好。一般重症监护的扩容支持以晶体液为主。急性肝衰竭患者容易出现液体负荷过重，导致肺水肿，所以如果存在低血压，应在严密监测下给予液体复苏，避免液体过负荷，尤其是同时存在肾功能衰竭的患者[13]。此外，心脏超声有助于临床判断患者的循环容量及心脏情况，在急性肝衰竭患者中可以帮助临床医生判断其循环状态。

4.2.2 呼吸支持治疗 急性肝衰竭患儿中机械通气者大约占41%[7]。常见的呼吸支持原因包括：肝性脑病、肺部感染、容量过负荷、肺出血及呼吸窘迫综合征。但目前尚无试验研究儿童急性肝衰竭患者机械通气的最佳方法。肝性脑病III～IV级患者须行气管插管保护气道，避免误吸。机械通气参数的设置应为保护性的小潮气量（6～8 ml/kg标准体质量）及中等程度的呼吸末正压。应避免高碳酸血症和低碳酸血症，二氧化碳分压目标为34～ 41 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），同时也应尽量避免低氧血症。因为高碳酸血症会增加颅内高压的风险，低氧血症会进一步加重脑组织的缺血缺氧。虽然呼吸窘迫综合征治疗中普遍接受允许性高碳酸血症和低氧血症，但不适用于颅内压升高的患者[13]。急性肝衰竭患儿在进行机械通气过程中，应给予常规镇静、镇痛治疗，虽然可能会导致血压下降，但同时可以降低脑组织的氧代谢，并有抗惊厥的作用。

虽然目前尚无推荐用于儿童急性肝衰竭镇静和镇痛的标准药物，但短效药物是首选。咪达唑仑半衰期短，对呼吸循环抑制作用小，有顺行性遗忘作用，可以用于儿童患者。患儿应避免大剂量使用丙泊酚，以减少可能出现的致死性丙泊酚输注综合征[14]。芬太尼或瑞芬太尼半衰期较短是镇痛首选[15]。右美托咪定具有镇静、镇痛作用且半衰期相对较短，但它主要在肝脏中代谢，使用时须要调整剂量。目前儿童肝脏对右美托咪定的清除功能是否成熟仍存在很大的不确定性，因此缺乏充分验证的基于年龄的剂量方案[16]。

4.2.3 急性肾损伤，连续性血液净化治疗 急性肾损伤在急性肝衰竭患者中非常常见，但在儿童患者中的具体发病率并不清楚。一项纳入583例急性肝衰竭患儿的研究报道，17.5%的患儿出现了急性肾损伤，且与病死率升高有关[17]。

急性肝衰竭患者发生急性肾损伤的原因包括急性肾小管坏死、低血容量、脓毒症、对乙酰氨基酚相关肾损伤、肾毒性药物损伤及功能性肾衰竭。功能性肾衰竭主要是由于肾内血管收缩导致肾灌注下降引起，机制类似于慢性肝病中的肝肾综合征[18]。急性肝衰竭患儿的急性肾损伤治疗主要集中在减少肾损害药物的使用上，避免过度利尿，通过有效恢复适当的血容量，维持肾脏灌注压力，促进肾脏恢复[19]。肾前性氮质血症推荐快速补液扩容，但是过量的液体对于急性肝衰竭可能是有害的。何时开始行连续性血液净化治疗，尚无统一定论，这取决于患儿的肾功能、容量负荷、电解质及代谢紊乱状况。连续性血液净化可以帮助纠正酸碱失衡、液体过负荷，控制高氨血症。儿童急性肝衰竭的肾功能随着肝功能的恢复有可能逐步恢复。肌酐目前仍然是监测肾功能的主要指标。

4.2.4 肝性脑病、脑水肿、颅内高压 脑水肿导致颅内高压是急性肝衰竭患者肝性脑病的典型并发症。急性肝衰竭患者会出现不同程度的肝性脑病，患儿早期可能不易发现，仅出现精神萎靡不振等表现。Squires等[7]报道，55%患儿可发展为肝性脑病，绝大多数（75%）为I ～ II级脑病。III级和IV级脑病分别占17%和7%。随着肝性脑病的加重，患儿最终出现脑水肿、颅内高压。肝性脑病的发病机理目前尚未完全明确，其中氨中毒学说是目前研究比较成熟的理论。除了氨的作用外，还有全身炎症介质也可以加重肝性脑病和脑水肿。

基于氨中毒学说的原理，降低血氨能有效防治肝性脑病及减轻脑水肿。通便治疗、肠道去菌化、增加支链氨基酸都可降低血氨，但严重肝功能衰竭患者的血氨会出现持续增高，连续性高通量血液净化治疗，对降低血氨有效。除此之外还可以通过给予患者高渗盐水、甘露醇来减轻脑水肿，降低颅内压：在颅内高压急性上升期给予20%甘露醇溶液0.5 g/kg，超过15 min，可重复使用，条件是血清渗透压＜320 mOsm/L；使用含3%高渗盐水输液来保持血清中的钠含量在145～155 mEq/L之间[20]。最近的研究表明中度低温（32～34℃）也可有效预防脑水肿和颅内高压[21]。但目前减轻脑水肿、降低颅内高压的治疗，在儿童急性肝衰竭中应用的报道有限。

对于颅内压的监测可以使用经颅多普勒，有创监测仍须要高度选择患者，谨慎使用。

4.3 人工肝 体外肝支持系统常用来协助急性肝衰竭患者的恢复或者作为肝移植的桥梁。国内外儿童常用的人工肝模式为血浆置换。当前血浆置换常联合血液滤过进一步清除体内毒物。另外，分子吸附再循环系统也有个案及少量文献报道[22]。

Singer等[23]报道，急性肝衰竭或者慢加急性肝衰竭伴有III/IV级肝性脑病的儿童患者，在等待肝移植的过程中，每日行血浆置换，虽然神经系统参数不变，但血清胆红素和凝血功能均得到明显改善，然而无论是否行肝移植，和未行血浆置换患儿相比存活率均没有提高。Ide等[24]对17例等待肝移植的急性肝衰竭婴儿患者进行血浆置换/血液滤过治疗，结果显示了良好的神经系统预后，治疗后患儿的存活率高于预期，虽然目前的研究是回顾性的和非对照，但它显示了血浆置换/血液滤过治疗的潜在好处。

2016年，上海交通大学附属儿童医院的崔云等[25]发表了非生物型人工肝/血液净化治疗儿童急性肝衰竭技术规范。我国2018年儿童血浆置换临床应用专家共识中，采用了此技术规范的参考标准。2017年中国医师协会儿科分会血液净化专业委员会组织全国16家医院对血浆置换使用情况进行调查发现，132 例儿童急性肝衰竭患者中，91 例进行了血浆置换，平均置换2.4 次，68%的患儿置换 2 次后临床症状得到明显缓解，血浆置换后白蛋白、总胆红素、丙氨酸转氨酶、乳酸等指标明显改善[26]。

4.4 肝移植 肝移植目前仍是治疗急性肝衰竭最有效的手段。Mahadeb等[27]的研究表明儿童急性肝衰竭行肝移植治疗存活率在55%～90%。在美国、日本，儿童肝移植例数超过肝移植总例数的10%，术后5年生存率约为80%，儿童活体肝移植的生存率则更高。据我国肝移植注册系统统计，全国儿童肝移植中活体肝移植约占71%。国家大力推广的器官捐献政策极大地缓和了儿童尸体器官短缺状态，多种形式的肝移植技术发展使得终末期肝病患儿获得了更多移植的机会。2015年发布的《中国儿童肝移植临床诊疗指南》[28]中指出，暴发性肝衰竭应及时联系儿童肝移植中心进行多学科评估，并在暴发性肝衰竭的病因明确后充分评估肝移植的必要性及是否存在肝移植的禁忌证，并建议使用肝损伤单元（liver injury units, LIU）评分系统指导肝移植手术时机。

5 预 后

国王大学医院标准（King's College Hospital criteria, KCHC）作为成人急性肝衰竭常用的预测评分系统，并不适用于儿童急性肝衰竭。儿童急性肝衰竭研究组使用自有数据库中非对乙酰氨基酚中毒的儿童急性肝衰竭患者验证KCHC的研究表明，KCHC不能可靠地预测儿童急性肝衰竭患者的死亡[29]。小儿终末期肝病评分已被用于预测患有慢性肝病须要肝移植的儿童患者的病死率，但在儿童急性肝衰竭中的应用经验有限[30]。另一个儿科评分系统是LIU评分，使用患儿TBIL的峰值，PT或INR值及血氨值将患儿分为低、中、高风险死亡或须要肝移植。LIU的分数在预测儿童急性肝衰竭的临床结果方面，是一个有用的，动态的工具[31]。但到目前为止，还没有一个单一的标准能普遍适用于所有不同病因的儿童急性肝衰竭患者，并对预后进行准确预测。

总之，由于儿童急性肝衰竭仍属于少见疾病，我们目前从诊断到治疗均是基于成人数据的经验总结。它的病因较成人复杂，随着科学技术的发展，基因诊断技术的提高，有助于我们明确病因，进行针对性治疗。重症监护的发展提高了急性肝衰竭患者的存活率，在儿童急性肝衰竭患者的疾病进展中我们应该加强儿科重症监护的治疗。肝移植仍然是提高儿童急性肝衰竭预后的惟一有效手段，我国目前的儿童肝移植已取得了较大的进展，同时儿童人工肝技术逐渐成熟，为儿童急性肝衰竭的治疗提供了更多的机会。