恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者早期出现ALT一过性升高的临床意义

赵晶晶 韩方正

我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为7.18%[1-3]。干扰素(interferon，IFN)和核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues，NA]是目前普遍应用的两大类抗病毒药物[4]。随着抗病毒药物的广泛应用，部分患者在应用早期常伴有一过性的ALT升高，而病毒学应答一般较好。对于此方面的研究多见于IFN治疗的患者中，对恩替卡韦(entecavir，ETV)治疗的研究较少。

资料与方法

一、研究对象

选取2015年1月至2016年10月在徐州医科大学附属医院住院及随访的 ETV初治的CHB患者86例，患者均经过 2年持续ETV治疗。ETV治疗早期出现ALT一过性升高28例，未出现ALT升高58例。纳入标准：①所有入选患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南2015年更新版》诊断标准[3]；②HBeAg阳性；③HBsAg阳性≥6个月；④血清ALT>2×ULN(持续或间断3～6个月)；⑤血清HBV DNA >20 000 IU/mL；⑥ETV单药治疗；⑦资料齐全。排除标准：① 合并其他嗜肝病毒感染或人类免疫缺陷病毒感染者；② 合并药物性肝损伤、酒精性肝病、自身免疫性肝病及遗传代谢性肝病；③肝硬化、肝功能失代偿者、原发性肝癌、妊娠、合并恶性肿瘤及重要器官严重疾病等； ④近6个月内使用过免疫调节药物或激素。

二、研究方法

搜集患者治疗前基线 ALT、HBsAg 、HBV DNA水平，及治疗24、48、96周患者ALT、HBsAg水平，HBeAg和HBV DNA转阴情况，将治疗早期出现ALT一过性升高的归为A组，未出现升高的归为B组 ，比较两组患者治疗前后各指标的差异。A组患者排除由其他原因(如饮酒、感染、合并其他肝炎等)引起的ALT一过性升高，随后都给予还原性谷胱甘肽、复方甘草酸苷等常规护肝药物治疗，同时继续服用ETV。治疗中ALT一过性升高：ETV治疗2周～6个月内，ALT降至2×ULN以下或正常后再次出现ALT升高>2×ULN，且升高的ALT通常在4周内恢复正常。HBsAg下降幅度：治疗前HBsAg水平与治疗后各时间段HBsAg水平的差值；HBV DNA转阴：HBV DNA低于检测下限。

采用Beckman Coulter AU5800全自动生化分析仪检测ALT，采用美国Abbott I2000全自动微粒子化学发光免疫分析仪检测HBsAg水平，检测范围0.05～250 IU/mL，>250 IU/mL时采用1∶500自动化稀释检测；HBV DNA检测采用上海科华生物公司荧光定量PCR，检测下限为500 IU/mL。

三、统计学分析

数据分析采用SPSS22．0软件；基线HBV DNA水平、HBsAg浓度经对数转换。计量资料符合正态分布，用(均数±标准差)表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料用M(P25，P75)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、患者基线资料

86例CHB 患者中，A组：男22例，女6例，年龄 (41.8±10.9)岁 ，基线ALT 106.00(71.00，289.83)，基线HBsAg(4.02±0.51)lg IU/mL ，基线 HBV DNA(7.16±0.77)lg IU/mL。B组：男48例，女10例，年龄 (41.4±10.1 )岁 ，基线ALT 170.50(113.75，356.50)，基线HBsAg(3.92±0.51)lg IU/mL，基线 HBV DNA(6.89±1.11)lg IU/mL。

二、ETV治疗后各指标的变化情况

治疗24周，A组HBV DNA转阴率明显高于B组(P=0.040)，A组HBsAg下降幅度明显高于B组(P=0.003)，差异有统计学意义；治疗48周，A组HBV DNA转阴率明显高于B组(P=0.028)，A组HBsAg下降幅度明显高于B组(P=0.002)，差异有统计学意义；治疗96周，A组HBsAg下降幅度明显高于B组(P=0.009)，A组HBsAg水平明显低于B组(P=0.047)，差异有统计学意义。余各指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

两组患者治疗后各指标均较前明显改善。两组患者均表现为病毒学应答，未出现治疗中断。所有患者均未出现血清学转换。

讨 论

抗病毒治疗是否取得持续应答，很大程度上取决于治疗前和治疗期间的免疫状态，即处于免疫清除期的应答率[1]。研究报道，抗病毒治疗期间出现ALT升高，病毒载量快速下降，致特异性T细胞反应短暂恢复，特别是在治疗的早期阶段，可能在一定程度上提高了免疫清除期的应答率[5-7]。

表1 治疗后各时间段两组疗效比较

本研究结果显示，ALT升高组与未升高组在治疗后不同时间段ALT的复常率均无明显差异，说明升高组ALT在常规保肝药物及ETV的作用下可在短期内快速下降，但在ALT升高后若未能服用常规保肝药物或者自行停用ETV，有可能因免疫活性的激活导致ALT下降缓慢。

治疗24、48周时，ALT升高组HBV DNA转阴率明显高于未升高组，提示升高组患者对HBV DNA的抑制作用更强，能更快促进HBV DNA的转阴。这可能是由于，一方面ETV本身对HBV DNA的抑制作用，另一方面免疫激活增强了机体免疫力，进一步促进了HBV DNA的清除。黄文琪等[7]报道，抗病毒治疗早期在大幅度降低HBV DNA和HBsAg水平的同时，可使长期处于HBV低反应状态下的T淋巴细胞功能得以恢复，CD4+T细胞的反应迅速而短暂，使机体短期内对于HBV的免疫反应更为明显，从而出现ALT一过性升高甚至反弹，加速了HBV的清除。

治疗24、48、96周，升高组HBsAg下降幅度均明显高于未升高组。96周时，升高组HBsAg水平明显低于未升高组，差异有统计学意义。推测随着治疗时间的延长，升高组HBsAg水平的下降幅度更快，达到HBsAg血清学转换的时间会更短。Jeng等[8]证实，在ETV或替诺福韦治疗≥2 年的患者中，治疗期间ALT增高的患者 HBsAg下降率显著高于正常对照组，HBsAg 血清学转换率高于正常对照组。本研究选取的患者病程较短，尚未观察到HBsAg 的血清学转换。

综上所述，在ETV治疗早期出现ALT一过性升高者，可能促进了HBV DNA的清除及HBsAg的下降，甚至HBsAg的血清学转换。同时，这类患者在ALT升高后，应适当服用常规保肝药物，切勿停用抗病毒药物，防止病情急性加重。但是本研究也存在一些缺陷与不足：①为单中心的回顾性分析研究；②样本量相对较小，被研究者的治疗疗程相对较短，未观察到血清学转换；③受样本量的限制，未能按ALT升高的范围值进行分组。因此尚需进行长疗程、大规模、多中心的前瞻性队列研究来进一步验证，抗病毒治疗早期出现ALT一过性升高的免疫机制尚需进一步论证。