β-淀粉样蛋白1-42与颈部动脉粥样硬化及轻度认知障碍的相关性研究

张乐国 ，朱翠敏 ，吴强 ，张俊玲 ，王馥梅

1.沧州市中心医院神经内科，河北沧州 061001；2.沧州市中心医院儿内科，河北沧州 061001

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是缺血性脑卒中的主要病理基础，其发病机制有多种学说，其中以在损伤反应学说的基础上出现炎症反应被广泛接受。β-淀粉样蛋白 （amyloid β-protein，Aβ）的沉积诱导血管内皮细胞凋亡，可能与果蝇样受体 4（Toll-like receptor-4，TLR4）信号通路的激活有关[1-2]。可溶性的Aβ1-42触发突触功能失调，突触功能异常和丢失被广泛认为是认知功能下降的细胞机制[3]。该研究通过对该院自2015年5月—2017年12月体检健康人100例及确诊为动脉粥样硬化患者128人、轻度认知障碍的患者108例进行血浆Aβ1-42的测定，以探讨Aβ1-42在不同人群中的表达，研究其与动脉粥样硬化及轻度认知障碍的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该院治疗的符合入选标准的脑血管动脉粥样硬化患者128例、轻度认知障碍患者108例，及健康体检的正常例100例。其中男性170例，女性166例。年龄40～75岁，平均（59±8.9）岁。动脉粥样硬化患者中轻度狭窄者43例，中度狭窄者45例，重度狭窄者40例。轻度认知障碍患者中遗忘型62例，非遗忘型46例。

1.2 入选/排除标准

1.2.1 入选标准①年龄范围：40～75岁。②经超声确诊有脑血管动脉粥样硬化的患者。符合2010年中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组写作组 《中国痴呆与认知障碍诊治指南：轻度认知障碍的诊断与治疗》的轻度认知障碍的诊断标准的患者。健康体检的正常人。③所有受试者均进行Aβ1-42化验。④无严重合并症（如恶性肿瘤，肝硬化，心衰，肾衰）的患者。⑤签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①症状非常严重，病情垂危患者。②伴有严重心、肝、肾等合并症的患者。③伴有恶性肿瘤及严重的血液系统疾病的患者。④拒绝签署知情同意书。

1.3 方法

①血浆Aβ1-42测定 抽取静脉血5 mL，置于肝素抗凝管摇匀，分离血浆，采用美国Biosource公司生产的Aβ1-42酶联免疫试剂盒，用全自动酶标仪于450 nm读取吸光度值，软件直接读取样本浓度。

②该研究采用回顾性分析的原则，将研究对象的Aβ1-42等临床数据输入数据库。并分为动脉粥样硬化及轻度认知障碍两个评价组，每组在知情同意下分患者小组和健康小组，统计对比临床数据的差异性。

1.4 统计方法

使用SPSS 19.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，分别采用 χ2检验、t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

Aβ1-42在动脉粥样硬化患者中的表达 （164.87±24.13）pg/mL 较正常人（99.94±9.12）pg/mL 增加（P＜0.05），有统计学意义；但在不同程度动脉粥样硬化中的表达（P＞0.05）无统计学意义。见表1。

表1 动脉粥样硬化组中不同狭窄程度患者与健康小组的Aβ1-42比较[（±s），pg/mL]

表1 动脉粥样硬化组中不同狭窄程度患者与健康小组的Aβ1-42比较[（±s），pg/mL]

注：动脉粥样硬化组与健康组比较，P＜0.05；动脉粥样硬化不同程度之间比较，P＞0.05。

动脉硬化程度例数 A β 1-4 2正常（健康）轻度中度重度1 0 0 4 3 4 5 4 0 9 9.9 4±9.1 2 1 6 6.0 7±2 5.7 2 1 6 5.6 9±2 2.6 2 1 5 3.0 5±2 6.7 3

Aβ1-42在轻度认知障碍患者中的表达 （247.30±30.09）pg/mL 较正常人（99.94±9.12）pg/mL 增加，差异有统计学意义（P＜0.05）；且在遗忘型轻度认知障碍中的表达较非遗忘型轻度认知障碍的表达更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 轻度认知障碍组中不同类型患者与健康小组的Aβ1-42比较[（±s），pg/mL]

表2 轻度认知障碍组中不同类型患者与健康小组的Aβ1-42比较[（±s），pg/mL]

注：轻度认知障碍组与正常组比较，P＜0.05；轻度认知障碍不同类型之间比较，P＜0.05。

不同类型轻度认知障碍例数 A β 1-4 2正常（健康）遗忘型非遗忘型1 0 0 6 2 4 6 9 9.9 4±9.1 2 2 6 7.3 2±1 7.0 2 2 1 6.8 0±1 4.4 9

3 讨论

常态下，机体通过细胞内清除、酶的降解、转运清除等机制阻止β-淀粉样蛋白的沉积。Aβ1-42多肽可聚集成多种不同的形态，其中Aβ1-42寡聚体的神经毒性更强[4]，但是，Aβ1-42寡聚体易聚集成纤维，引起氧化应激、神经炎症等一系列毒性作用，最终引发神经元损伤[5]。

该文中，健康组人群的 Aβ1-42表达为（99.94±9.12）pg/mL，而动脉粥样硬化组的表达为（164.87±24.13）pg/mL。与健康组相比较，动脉粥样硬化组中Aβ1-42的表达增加（P＜0.05），说明动脉粥样硬化与Aβ1-42的过度表达相关。王雅琳等[6]通过对Ⅱ型糖尿病3月龄及6月龄大鼠的脑血管进行研究发现，在3月龄糖尿病组Aβ1-42阳性血管数为（2.440±0.606）pg/mL，较正常组（0.580±0.228）pg/mL 明显升高（P=0.001）；6月龄糖尿病组Aβ1-42阳性血管数为（4.800±0.837）pg/mL，较正常组（1.800±0.447）pg/mL 明显升高（P=0.001）。糖尿病大鼠脑内Aβ沉积存在血管壁内沉积和血管周围沉积两种病理类型，这两种类型均可影响血管的粥样硬化，尤其是Aβ血管壁内沉积更加剧了动脉粥样硬化的进程，这种发现间接说明动脉粥样硬化与Aβ1-42具有相关性。

该文将动脉粥样硬化组分为轻度、中度、重度3种不同的程度，程度的区分取决于颈部血管的内中膜厚度及狭窄程度。轻度动脉粥样硬化组43例，Aβ1-42表达为（166.07±25.72）pg/mL； 中度动脉粥样硬化组 45 例，Aβ1-42 表达为（165.69±22.62）pg/mL；重度动脉粥样硬化组 40例，Aβ1-42 表达为（153.05±26.73）pg/mL；将三种不同硬化程度患者的Aβ1-42的表达进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明Aβ1-42不随着动脉粥样硬化程度加重而表达增加。

在该文中，将轻度认知障碍 (mild cognitive impairment，MCI)组根据累及的认知域分为遗忘型MCI(amnestic MCI，aMCI)组和非遗忘型 MCI(non-amnestic MCI)组，两者的区别在于是否存在记忆损害。Aβ在细胞外沉积形成老年斑，在细胞内则使tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结[7-8]，从而导致认知障碍。在本文中，轻度认知障碍组中Aβ1-42 的表达为（247.30±30.09）pg/mL，与健康组（99.94±9.12）pg/mL相比较，轻度认知障碍组中Aβ1-42的表达增加（P＜0.05），说明轻度认知障碍与Aβ1-42的过度表达相关。 在遗忘型 MCI组 Aβ1-42表达为（267.32±17.02）pg/mL，而非遗忘型 MCI组 Aβ1-42 表达为（216.80±14.49）pg/mL，两者之间差异有统计学意义 （P＜0.05），遗忘型MCI中Aβ1-42的表达较非遗忘型MCI显著升高，说明Aβ1-42的表达越高，遗忘型轻度认知障碍的可能性就越大。

常以脑脊液Aβ1-42、Tau蛋白检测以及脑淀粉样蛋白-β-PET来辅助确诊认知障碍。Goudey B等[9]通过对血浆Aβ1-42建立模型评估脑脊液Aβ1-42的水平，从而预测发生认知障碍的风险。Nakamura A等[10]研究发现血浆Aβ1-42与淀粉样蛋白-β-PET负荷和脑脊液中Aβ1-42水平相关，血浆生物标志物在个体水平上预测脑淀粉样蛋白-β-PET有潜在的临床效用。本文中以血浆Aβ1-42作为研究对象，证实其与轻度认知障碍存在相关性，也符合以上观点。Li X等[11]研究发现动脉硬化的严重程度与认知障碍呈正相关，Aβ蛋白沉积是关联两者的桥梁之一。针对Aβ1-42的靶向药物治疗可有效减少动脉粥样硬化和认知障碍的发生。Gandbhir O等[12]研究发现Amytrapper体外清除Aβ1-42可能是治疗认知障碍中淀粉样蛋白积累的一种方法，为Aβ1-42的精准治疗提供了更为广阔的前景。

综上所述，Aβ1-42与动脉粥样硬化相关，但其不随着动脉粥样硬化程度加重而表达增加。Aβ1-42与轻度认知障碍相关，并在遗忘型轻度认知障碍中的表达较非遗忘型更明显。