卵圆孔未闭与隐源性卒中的研究进展

陈竹林，黄光

隐源性卒中是指根据当前的诊疗手段，无法明确其致病原因的缺血性卒中，约占所有缺血性卒中的40%[1-2]。卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是指出生后卵圆孔瓣未能与继发隔完全融合，导致心房血液水平分流的先天性心脏病。研究表明，高达50%的隐源性卒中患者可伴有PFO，二者具有明显相关性[3-4]。本文将从PFO检测方法、引起隐源性卒中的发病机制、影像学特征及治疗等方面对PFO和隐源性卒中的研究现状进行综述。

1 卵圆孔未闭的检测方法

PFO常用的检测方法包括：经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE），经胸壁超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE），TCD发泡试验，心脏MRI和心脏多排螺旋CT。

1.1 经食管超声心动图 TEE超声探头通过食管，紧贴左房后壁，能直观显示卵圆孔形态和血流动力学改变情况，明确区分出心脏及肺内分流，观察左心耳有无房间隔膨出瘤或血栓等，是诊断PFO的金标准，也是首选诊断方法[5]（图1）。但由于TEE是侵入性检查，部分患者不能耐受，且检查中无法完成有效的Valsalva动作使卵圆孔开放，因此限制了TEE在临床中的应用[6]。与二维TEE相比，使用三维TEE（threedimensional TEE，3D-TEE）在房间隔膨出瘤大小、PFO的直径长度、继发隔的厚度等方面能做出更为精确的测量，对指导PFO的封堵治疗具有重要意义，但目前国内3D-TEE数量有限且操作经验有待进一步积累[7]。

图1 经食管超声心动图检测卵圆孔未闭[8]

图2 对比增强经食管超声心动图检测卵圆孔未闭[12]

1.2 经胸壁超声心动图 TTE是无创性检查，易被患者接受，但只能通过发现心脏跨隔血流从而间接诊断，所以PFO检出率较低（图2）。研究显示，通过注射激活盐水的对比增强TTE（contrast TTE，cTTE），可提高检出PFO的阳性率[9]。M.Muratori等[10]对200例患者进行cTTE检查，比较安静状态和做Valsalva动作后的PFO检出率，结果显示，Valsalva动作后PFO阳性检出率更高（47% vs 17%，P＜0.01）。Xin Li等[11]对24例患者分别使用50%葡萄糖溶液和激活盐水做cTTE检查，结果显示，两种方法PFO阳性检出率差异无统计学意义，但以50%葡萄糖溶液作为对比剂，其产生的微泡峰值时间、持续时间均长于生理盐水，能更容易地观察到右向左分流（right to left shunt，RLS），提示50%葡萄糖溶液可作为生理盐水良好的替代品。

1.3 经颅多普勒超声发泡试验 TCD发泡试验又称为TCD微泡试验或对比增强TCD（contrast TCD，cTCD），主要原理是当有PFO时，使用带有空气的激活盐水于肘静脉快速注射，盐水中空气微泡不经肺循环直接进入颅内，通过TCD在大脑中动脉检测到微栓子信号，证实PFO的存在（图3）。Mohammad Khalid Mojadidi等[13]对29项cTCD研究进行Meta分析，结果显示，与单纯使用激活盐水相比，在其中加入血液可将cTCD检测PFO的敏感性由89%提升到100%，原因可能与血液中的血红蛋白与空气结合后，形成氧合血红蛋白，使空气与生理盐水混合更加均匀有关。cTCD简单易操作，敏感性高，是筛查PFO、评估PFO封堵术后是否存在残余分流及定量分流严重程度的最常用手段，其缺点是只能提示存在分流，不能确定分流来自心脏或是肺[14]。

1.4 其他检查方法 心脏MRI和心脏多排螺旋CT也可用来检测PFO，这两种方法均可清晰地观察到包括冠状动脉在内的心脏详细影像解剖资料。在评价冠状动脉的同时，亦可对心脏的其他结构进行观察，如卵圆孔、心肌、瓣膜、房间隔、室间隔等，受人为因素影响较少。通过多平面、多期相重建房间隔结构，可客观地分析原发隔活瓣长度、卵圆孔大小及原发隔与继发隔是否完全融合。但多项研究报道显示，在PFO诊断方面，上述检查均不能直接反映导致患者症状的右向左分流的程度，若遇到有功能性瓣膜的患者时，可产生假阴性结果，因此特异性和敏感性均低于TEE，且价格昂贵，无法同时在Valsalva动作时检测，不适合作为PFO的常规检测方法，目前临床已较少使用[16-17]。

2 卵圆孔未闭与隐源性卒中的关系

2.1 卵圆孔未闭与隐源性卒中的相关性 多项前瞻性研究表明，PFO与隐源性卒中的发病存在明显的相关性[18-19]。Hardik Amin等[20]研究认为PFO是隐源性卒中的重要危险因素。David M.Kent等[21]对12项隐源性卒中的研究进行Meta分析，结果表明，与同年龄段健康对照组相比，伴有PFO的青年患者卒中风险增加了4倍，老年患者卒中风险增加了2倍；低龄、传统血管危险因素（高血压、糖尿病、既往卒中或TIA病史、吸烟史等）的缺失与检测出PFO相关，即年龄越小、传统危险因素越少，缺血性卒中就越有可能由PFO引起。

2.2 卵圆孔未闭引起隐源性卒中的发病机制卵圆孔未闭引起隐源性卒中的发病机制主要包括以下几个方面：①反常栓塞：当右心房压力高于左心房时（如Valsalva动作、咳嗽等），可通过未闭的卵圆孔出现RLS，若静脉系统或心腔内有血栓，血栓可经未闭的卵圆孔从右心系统进入左心系统，导致体循环栓塞，称为反常栓塞。研究表明，反常栓塞是PFO导致隐源性卒中的主要发病机制，经导管装置封堵可降低复发性卒中的风险[8]（图4）。②PFO管道血栓：PFO内可形成像通道样的结构，由于血液在通道内流速减慢甚至停滞，易导致原位血栓形成，运用TEE可在房间隔两侧看到漂浮的血栓，从而证明PFO是栓塞来源[22]。③房间隔瘤：血栓可在房间隔瘤样膨出内形成，直接造成栓塞[23]。④心律失常：研究发现，PFO患者如存在一过性房性心律失常（如阵发性心房颤动）的潜在危险，会进一步提高发生栓塞的风险[24]。

图3 对比增强TCD检测卵圆孔未闭[15]

2.3 卵圆孔未闭相关隐源性卒中的影像学特征 研究表明，伴有PFO的隐源性卒中具有典型临床放射学特征。Claire Boutet等[2]研究发现，与无PFO的隐源性卒中相比，PFO相关隐源性卒中患者影像上多为多血管分布区的多发散在直径≤15 mm的小梗死，责任血管多为累及大脑后动脉的后循环血管。上述结论与Sookyung Ryoo等[25]研究结果一致。推测这与PFO的生理结构有关，作为一个“过滤器”，只有比卵圆孔更小的栓子才能通过并引起卒中，因此影像上常表现为小梗死灶[26]；在右心压力增高下，反常栓塞的栓子可随血流进入多个血管系统，较少有栓子仅进入单支血管，因此常表现为多发散在病灶；核素显像等技术显示，在Valsalva动作诱发下后循环血流速度及血流量均显著高于前循环，因此栓子通过未闭的卵圆孔进入后循环血管概率也明显增加[26]（图5）。

图4 反常栓塞[8]

3 治疗方法

3.1 药物治疗 对于PFO合并隐源性卒中患者，是选择抗凝还是抗血小板聚集治疗目前仍有很大争议。多项临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果显示，在降低复发性缺血性卒中、TIA和死亡等终点事件发生上，抗凝与抗血小板治疗差异无统计学意义，两组在复发性卒中发生的时间及出血发生率方面没有明显不同[27-28]。David M.Kent等[29]对PFO合并卒中患者单纯药物治疗的12项研究进行Meta分析，结果显示，抗凝与抗血小板治疗在预防主要复合终点或单独卒中次要终点发生上的差异均无统计学意义；亚组分析显示，在反常性栓塞风险评估量表中高评分组和低评分组，抗凝与抗血小板治疗效果仍无显著差异。因此，两种方法疗效比较尚不明确。综合来看，由于抗血小板聚集药物出血风险相对抗凝药物要低，可能更适用于大多数PFO合并隐源性卒中患者[30]。

图5 卵圆孔未闭相关隐源性卒中DWI像[12]

3.2 经皮PFO封堵术 经皮PFO封堵术创伤小，可直接封闭卵圆孔，预防反常栓塞的发生，是有效治疗PFO的方法之一，但其结果却曾受到质疑。早期的多项RCT结果表明，对于PFO合并隐源性卒中患者，经皮PFO封堵术和单纯药物治疗相比，在预防复发性卒中方面并无优势[31-32]。但the New England Journal of Medicine于2017年发表了3项RCT[卵圆孔未闭封堵术或药物治疗预防卒中复发（Patent Foramen Ovale Closure or Medical Therapy After Stroke，RSPECT）研究、卵圆孔未闭封堵术或抗凝治疗 vs 抗血小板治疗预防卒中复发（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSE）研究、Gore®封堵器封堵卵圆孔未闭预防卒中复发（GORE®Septal Occluder Device for Patent Foramen Ovale Closure in Stroke Patients，REDUCE）研究]结果均显示，PFO封堵术对于预防PFO合并隐源性卒中患者卒中再发的疗效明显优于药物治疗[33-35]。Yousif Ahmad等[36]研究显示，PFO封堵术预防卒中的效果比药物治疗更佳，尤其PFO合并大的分流和房间隔瘤患者获益更大，且不良事件、出血事件的发生率与药物治疗相比差异无统计学意义，但PFO封堵术比药物治疗更容易发生短暂性心房颤动。

在预防PFO合并隐源性卒中患者卒中再发的问题上，PFO封堵术是否比单纯药物治疗有优势，既往与近期RCT得出完全不同结论的原因，可能有以下几个方面：①使用的封堵器装置不同：既往使用的是STARFlex装置，在后续研究中发现该装置更易出现封堵器血栓形成和新发心房颤动，这些不良事件在一定程度上会抵消封堵术带来的获益[18]。近期研究使用的均是被美国神经病学学会推荐的Amplatzer封堵装置。Stefan Stortecky等[18]对4项RCT进行Meta分析以明确不同封堵器装置预防复发性卒中的有效性，结果显示，Amplatzer装置有效性为77.1%，而STARFlex装置只有1.7%。②纳入的人群不同：早期的研究纳入了腔隙性脑梗死患者，而这类患者更多的是与高血压有关并非心源性栓塞，行PFO封堵术获益不大。近期的研究均排除了腔隙性脑梗死患者，纳入的多数是PFO合并房间隔瘤或大的分流的高危PFO患者，这类患者行PFO封堵术获益最大。③随访时间不同：早期的RSPECT（2013）试验随访时间为2.6年，同样的试验，RSPECT（2017）将随访时间延长到了5.9年就得出了相反的结论，而且近期的RCT随访时间均在4～6年之间，明显长于既往2～3年。

隐源性卒中患者多数伴有PFO，其发病机制主要是反常栓塞。临床上可使用多种方法检测PFO。对于PFO合并隐源性卒中的患者，推荐抗血小板聚集治疗，部分患者可从抗凝药物或PFO封堵术中获益。PFO合并隐源性卒中患者的治疗目前仍有较多问题等待解决，如新型抗凝药与传统抗凝药、PFO封堵术的疗效对比等，未来需要进一步研究加以明确。

【点睛】本文从检查方法、发病机制、影像及治疗方面对卵圆孔未闭和隐源性卒中研究现状展开介绍。