流化床制粒影响因素探讨

张细和 钟志坚 陈卡卡

江中药业股份有限公司 江西 南昌 330004

前言

江中药业股份有限公司于2002年在国内率先引进了代表国际最先进水平的IMA(Italy)公司GHIBLI1000型流化床制粒设备，该套设备(三台)现承担企业主打产品健胃消食片(0.8g)的制粒工作，为公司创造了巨大的商业价值，也积累了丰富的流化床制粒经验。结合设备在大生产中的使用情况，通过实验、对生产工艺及过程进行研究、对设备性能重复了解并查阅大量的文献资料的基础上就影响流化床制粒的因素进行了系统性研究。

1 原辅料性质影响

1.1 原辅料的亲水性 亲水性原辅料制粒时，原辅料粉体与黏合剂溶液的溶剂(多为水、乙醇)互溶，易凝集成粒，所以适宜采用流化床制粒。疏水性材料制粒时，原辅料粉体依靠黏合剂的液态架桥作用粘结在一起，溶剂蒸发后，形成固态架桥颗粒。所以疏水性药物流化床制粒时需慎重选用黏合剂。疏水性药物可以选用聚维酮k30的水溶液作黏合剂[3]。

1.2 原辅料的吸湿性 吸湿性原辅料(如健胃消食片原辅料粉末)黏性强、流动性差、引湿性强，在贮存过程中易吸潮。如果将贮存过一定时间的原辅料粉末直接用于流化床制粒则受热时会使其中易溶成分溶解导致物料软化结块，未喷雾即出现黏筛和大面积结块，沸腾几乎停止(又称“塌床”)。因此，吸湿性粉体应该在前处理粉碎后立即制粒，不宜长时间存放；而且，制粒前应先进行干燥。经喷雾干燥的浸膏粉粒松散均匀、含水量低、流动性好，易于“流化”，是目前最佳流化制粒材料[4]。对于黏性特别大、引湿性很强的浸膏粉，不宜制成粉体当作原辅料进行制粒，可制成浓缩流浸膏作为黏合剂喷雾，以其它黏性不大的原、辅料做底料。吸湿性较差(如淀粉)的材料成粒较困难，应该特别注意对黏合剂种类的选择。

1.3 原辅料的粒度 一步制粒用的原辅料为粉末，原辅料粉末的粒度须达到80～100目，否则制得的颗粒有色斑，产品中有较大颗粒，致使粒度分布不均匀，进而对药物的溶出度、吸收有影响。

1.4 原辅料含水量 原辅料的含水量对颗粒质量有影响。一般情况下，颗粒粒径随原辅料含水量的增加而增大[5]。因此，为了得到合适粒度的颗粒，在制粒原辅料粉体进料后应先预热物料进行适当干燥，再喷黏合剂。

1.5 原辅料配比 对于中药制剂的一步制粒工序来说，原辅料多为浸膏粉和赋型剂(比如健胃消食片一步制粒原辅料)，这时要特别注意浸膏粉与辅料的配比。一步制粒机易实现浸膏：辅料＝1～3：1的投料比，高于此比例较难一次完成。

1.6 原辅料成分的密度差异 原辅料成分的密度差异会直接影响到一步制粒法制粒的可行性。若原料与辅料的密度相差较大，则沸腾时从下至上的物料密度逐渐减小，无法混匀，成粒也困难，压得的片剂色斑严重，不能进行一步制粒操作。但是对于中药制粒工序，可采用将原辅料中的浸膏粉制成浓缩流浸膏作黏合剂喷雾的方法解决。

1.7 原辅料进料前的均一性 进料前原辅料在机外预混，改善原辅料的均一性可以提高一步制粒的效果。通过对健胃消食片制粒工序进行观察，发现当原辅料粉体中存在未和辅料(糖粉)混合均匀的浸膏团时，直接进料制粒后，半成品颗粒中多会出现颜色很深的纯浸膏颗粒(也称浸膏点)。但是，如果对发现有浸膏团的原辅料进行进一步的混合后再进料制粒，一般不会出现纯浸膏颗粒。进一步分析原因：成团的浸膏在进入锅体后，虽然会随流化运动变小，但在消失之前，浸膏团遇到黏合剂会变成黏性大的软化纯浸膏颗粒，干燥后便形成浸膏点。

1.8 原辅料进料量、批量合理 原辅料进料量对流化床内物料的流化状态有很大的影响。当进料量不足时，流气从物料间的空隙排出，物料在机内不能形成有效的环状流化。观察发现，GHIBLI1000型流化制粒机出锅时，随着锅体内物料的减少，锅体内颗粒的流化运动会变的不连续；当出料量达到60～80%以上时，锅体底部会堆积未参与流化运动的颗粒，而且此时参与流化的颗粒运行轨迹也会变得紊乱。所以，在生产之前，应保证锅内有足够的原辅料。物料的多少由物料的堆密度和设备大小而定。GHIBLI1000型流化制粒机在生产健胃消食片颗粒时的原辅料进料量一般应达到550kg。

2 黏合剂性质影响

2.1 黏合剂的种类 中药一步制粒过程可用浓缩的流浸膏作为黏合剂制粒，不需要另外加入黏合剂。中药浸膏粘度不够(如健胃消食片制粒用的原料浸膏)的情况下，可以考虑使用传统的不同浓度的淀粉浆、糊精浆、糖浆等，也可以考虑使用各种新型黏合剂，如聚维酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC—Na)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、聚乙二醇(PEG)、阿拉伯胶(Acacia)或几种黏合剂的混合液。

2.2 黏合剂的喷雾流量 黏合剂的喷雾流量可以通过调节泵的转速进行定量控制。黏合剂喷雾流量大，形成的雾滴粒径大，则黏合剂的润湿和渗透能力大，所得颗粒粒径大，脆性小。实验发现，在雾化压力确定的条件下，黏合剂喷雾流量增加，颗粒的堆密度大。黏合剂喷雾流量过大时，湿颗粒不能及时干燥会聚结成团块，造成“塌床”；喷雾流量较小时，颗粒粒径小，有时因雾滴较小而易失去溶剂造成颗粒中细粉多。

2.3 黏合剂的用量 一般情况下，颗粒的粒径和黏合剂的用量成正比，颗粒随黏合剂用量的增加而变粗。但是，如果制粒过程中进风温度过高或进风风速过大，会使大量的雾化黏合剂失去黏合性，即使增加黏合剂的用量也不能达到规定的粒度。

2.4 黏合剂雾化空气压力 黏合剂雾化空气压力增大，易使黏合剂雾滴变小，降低黏合剂对粉末的湿润能力，所得颗粒粒径小、脆性大。雾化空气压力过高可能改变流化床内物料的流化状态，使气流紊乱，粉粒在局部结块；压力较小则黏合剂雾滴大，颗粒粒径大。

2.5 黏合剂的黏度 黏合剂黏度大，形成的雾滴大，所得颗粒粒径大、脆性小、硬度大。也易造成物料结块、喷枪堵塞、滴枪(黏合剂液滴从喷枪滴入物料中)、细粉量大等后果。若黏合剂黏度低，则形成的雾滴小，物料成粒困难，所得颗粒中细粉偏多，且较松散。

2.6 黏合剂的浓度 黏合剂的浓度主要影响颗粒的粒径。当使用高浓度黏合剂溶液时，即单位时间内喷雾量增多，平均粒径变大，但均一性下降，所制得颗粒的脆性低；反之，当黏合剂浓度较低时，颗粒粒径变小，喷雾时间太长，能耗也增加。只有选择适当的黏合剂浓度，才能制得粒度适宜、分布均匀的颗粒。

2.7 黏合剂的其他影响 黏合剂温度对一步制粒过程的影响主要表现在不同温度时黏合剂溶液中溶剂对固态、半固态黏合性物料溶质(如糊精)的溶解性能不同，以及不同温度时黏合剂的黏度差异。在确定了一步制粒所用黏合剂后，可通过实验来确定黏合剂的最佳温度。但是，在一般情况下，黏合剂溶液处于室温时可以满足一步制粒的要求。如健胃消食片的一步制粒工序所用黏合剂(糊精浆)在室温下喷雾。

3 进风性质影响

3.1 进风流量 进风流量指进入锅体的流气流量，其大小(通过调节风门大小控制)直接影响物料的沸腾状态。进风流量大，物料保持良好的沸腾状态，有利于制粒，且热交换快，颗粒干燥及时，但细粉也稍偏多。但若进风流量过大，物料沸腾高度过于接近喷枪，致使黏合剂雾化后还未分散就与物料接触，所得颗粒粒度不均匀。且捕集袋上也容易堆积大量粉尘，影响正常操作。进风流量小，物料沸腾状态差，湿颗粒干燥不及时，易造成“塌床”。

3.2 进风温度 进风温度高，溶剂蒸发快，降低了黏合剂对粉末的润湿和渗透能力，所得颗粒粒径小、脆性大、松密度、流动性小；有些黏合剂雾滴在接触粉料前就已挥干，造成颗粒中细粉较多。若温度过高，还会使颗粒表面的溶剂蒸发过快，得到大量外干内湿、色深的大颗粒。此外，有些粉料高温下易软化，且黏性增大、流动性变差，易粘附在容器壁上，逐渐结成大的团块；甚至物料熔融、粘结在筛网上，堵塞网眼造成“塌床”。温度过低，则湿颗粒不能及时干燥，相互聚结成大的团块，也会造成“塌床”

3.3 进风湿度 进风湿度大，则湿颗粒不能及时干燥，易粘结粉料。当以易吸湿的中药浸膏粉为底料时，若进风湿度大，往往可能在物料预热时就产生大量结块，造成“塌床”。因此，应控制环境湿度，降低进风空气的湿度。

3.4 进风的其他影响 因为流化床制粒设备的进风是使药物粉体流化的介质，所以对进风的洁净程度要求很高，需通过严格的过滤净化。如果设备的进风过滤系统出现故障，进风空气被污染，则药物原辅料亦会被污染。因此，设备保养人员应定期检查过滤设备，更换过滤器。

4 设备性能影响

4.1 筛网的性能 筛网是进风空气的分布部件，筛网的通透性能直接影响原辅料在流化床内的流化状态。筛网表面的通透性不均一，会造成原辅料流化状态紊乱，所制颗粒粒度分布不均，细粉较多。筛网堵塞，通透性下降时，会造成原辅料流动性变差，甚至使物料流化停止，造成“塌床”。因此，除了注意上文所提到的可能引起“塌床”的因素外，还应该注意及时更换洗净干燥过的筛网。更换筛网后应开机烘锅一段时间，进一步干燥筛网，改善网眼的通透性。

4.2 喷枪的性能 雾化喷枪是一步制粒设备的最关键部件。喷枪质量太差，很容易出现堵枪、滴枪、雾滴粒径不均一的现象，使所制颗粒中出现粒度大，硬度大，色差严重的滴枪颗粒或使所制颗粒粒度分布不均匀。因此，建议药厂根据所生产药品的具体情况到一步制粒设备生产厂家订正合适的喷枪。常用的喷枪种类有单气流喷枪、双气流喷枪、高速飞轮喷枪和高压无气喷枪。喷枪的选择应以雾化压力低、雾粒粒径分布窄、雾锥对称作为主要标准。GHIBLI1000所采用的喷枪为三气流喷枪，与一般喷枪相比，雾化效果和堵枪现象有很明显的改善，但是该喷枪价格昂贵。

4.3 喷枪安装高度 喷枪安装在流化室顶部，其高度影响颗粒的粒度分布。为使粒度分布窄，应尽量调整喷雾面积与湿床表面积一样大。喷枪位置越接近流化粉体，所得颗粒粒径越大，脆性下降，但流动性变化甚微，松密度变化也不大；但过近时，易产生与风量过大时相同的情况。若位置过高，则会使黏合剂喷到壁上，使颗粒中细粉增多。

4.4 捕集袋的性能 一步制粒设备的捕集袋一方面可阻挡物料随风飞扬出锅体，另一方面又能让水分随空气穿透而挥发。因此捕集袋的质量对颗粒质量有一定的影响，应加以重视。①捕集袋的通透性对颗粒质量的影响：若捕集袋不够致密，则物料中较细的粉末会穿透捕集袋而飞扬出去，降低了颗粒的得率；捕集袋质地过于致密，则通透性不好，水分蒸发困难，颗粒就不能及时被干燥，制得的颗粒粒径大，流动性差，严重时会出现物料结块，引起“塌床”②捕集袋黏附性对颗粒质量的影响：捕集袋的黏附性越小越好。在制粒过程中振摇捕集袋，使黏附在捕集袋上的细粉尽量振摇下来，参与制粒过程，这样可以减少所制颗粒的细粉量，提高得率；若黏附性太强，捕集袋黏附的细粉过多，使制得的颗粒中细粉量偏多，粒度不均匀。另外，捕集袋黏附了过多的细粉时，也会影响其通透性，从而影响颗粒质量。捕集袋多因静电吸附而吸附粉尘，因此，在安装捕集袋时应连接除静电的导线。

5 结语

除了以上所列举外，环境因素的影响也不容忽视，特别是环境湿度，当环境湿度偏大时，未混匀的吸湿性原辅料中容易形成吸湿性原辅料团(如浸膏团)，使所制颗粒出现色差；另外，环境湿度偏大会导致进风湿度偏大，锅内物料水分挥发慢，有引起“塌床”的危险。总之，影响一步制粒法所制颗粒质量的因素很多，在生产过程中需根据本企业生产需要综合考虑各个方面的因素，掌握最佳操作参数。