从粪便入药到粪便银行

有关粪便治病的历史可谓源远流长，中医典籍一般将人的粪便为原料的药称为金汤或人中黄，而现代医学则是基于肠道微生物失衡的考虑。最近十年粪便菌群移植疗法在欧美等地流行开来，主要是因为艰难梭菌感染疫情的持续爆发。

南方周末特约撰稿 汤波

粪便治病？听起来有些另类，不过这是由传统医学中演变而来的、针对胃肠道菌群失衡的一种新疗法，即粪便菌群移植，最近几年日益受到重视。2019年6月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）突然发布一条关于粪便菌群移植疗法的安全警示，因为前不久两位老年患者在接受含有抗药菌的粪便菌群移植后病情反而加重，其中一位患者死亡。这是粪便菌群移植疗法首次涉及严重的副作用，其健康风险不容忽视。不过，随着研究的深入和监管的加强，这些健康风险或可规避。

源自中国传统医学

粪便治病并非现代医学的发明，早在1700多年前中国东晋时期的葛洪所编著的医书《肘后备急方》上就有记载。该书记载有“野葛芋毒、山中毒菌欲死者:并饮粪汁一升,即活”，即用人粪清治疗食物中毒并濒临死亡的患者；另有“伤寒及时气温病……绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”等记载，这是世界上关于粪便移植疗法的最早记录。值得一提的是，该书关于青蒿治疗疟疾的记载还为屠呦呦带来灵感，帮助她和团队找到对付疟疾的特效药青蒿素，使其成为获得诺贝尔生理或医学奖的首位中国本土科学家。

在宋朝人陈文中的《小儿痘疹方论》、明朝人李中梓的《本草通玄》、清朝人叶天士的《温热论》、刘奎的《松峰说疫》等中医古籍中，均有将人的粪便加工成药物的记载。而中国最有名医学古籍、明朝李时珍所著的《本草纲目》，则记载了二十多种用人粪便治病的方子，包括人粪发酵物、新鲜人粪、干粪便、婴儿粪便等，涉及的症状则包括严重腹泻、发烧、呕吐、便秘等多种消化道急危重症。为了便于患者接受，这些中医典籍一般将这种人粪便为原料的药物称为金汤或人中黄。

其它国家出现粪便疗法要晚1300年以上，而且并非用人粪便治病。公元17世纪，意大利解剖学家和外科医生法布里齐乌斯曾提到用粪便给牛或马等动物治病。也有报道称，在第二次世界大战期间，在非洲作战的很多德国士兵感染细菌性痢疾，在常规抗生素治疗失效的情况下，德国医生曾用骆驼粪便进行治疗，取得一定疗效。

但是中医等传统医学所记载的粪便疗法更多是经验的总结，而且多用于急救，对其中的机理并不清楚，当然也不知道粪便中有效成分竟然是肉眼看不见的胃肠道微生物。随着现代医学的兴起，由于存在不符合卫生标准，疗效难以确定，成分复杂不固定，而且服用方法患者难以接受等问题，粪便疗法很长时间不被医学界所认可。

在欧美发扬光大

粪便菌群移植作为现代医学的一种疗法真正开始是在1958年。来自美国科罗拉多州的外科医生本·艾斯曼（Ben Eiseman）及同事将健康人的粪便经直肠灌入4位伪膜性结肠炎患者的肠道，其中3位患者得以康复。二十年后，科学家才确认伪膜性结肠炎是由一种叫艰难梭菌的细菌过量生长所导致的，正是这种顽固的病原菌让粪便菌群移植疗法重新受到世界，特别是欧美医学界的重视。粪便菌群移植疗法之所有能起作用，可能与健康的肠道菌群与有害菌群竞争生存空间有关。

1988年，澳大利亚消化内科医生托马斯·布罗迪（Thomas Borody）教授遇到一位患有溃疡性结肠炎的妇女，让他煞费苦心。布罗迪教授是澳大利亚消化病中心创始人和主任，后因与诺贝尔生理学或医学奖获得者罗宾·沃伦（Robin Warren）等人共同发明幽门螺杆菌三联疗法而闻名。这位女患者在斐济度假时得了溃疡性结肠炎，尽管接受了各种抗生素治疗，但是其结肠炎反复复发，无法治愈。最开始，擅长抗生素治疗的布罗迪教授也无计可施。不过，布罗迪教授对抗生素无法治愈的结肠炎产生了浓厚兴趣，在查阅资料时偶然发现了艾斯曼关于粪便移植疗法的报道，因为伪膜性结肠炎和溃疡性结肠炎都是由艰难梭菌引起的，于是布罗迪决定试试粪便移植疗法。

在征得患者同意后，布罗迪教授收集到患者健康家属的粪便，经过搅拌、盐水溶解和过滤等处理之后，连续两天将粪便过滤液灌入患者肠道，几天过后，患者的结肠炎竟然消失，而且长时间不再复发。第二年，布罗迪团队又用粪便菌群移植疗法对59位患有便秘、腹泻、溃疡性结肠炎、回肠炎等消化道疾病患者进行治疗，结果20位患者得以痊愈，另有9位患者症状显著改善。从此，布罗迪一发不可收拾，累计开展的粪便菌群移植治疗已超过1.2万例，这是后话。

不过，直到2010年前后，粪便菌群移植疗法才开始在美国、欧洲等国家和地区流行起来，这主要是因为艰难梭菌感染疫情在欧美国家持续爆发。据美国疾病预防控制中心检测数据显示，2010年非妊娠成年人的艰难梭菌感染住院率比2000年增加一倍，预计未来几年感染人数还将持续增加。2011年美国艰难梭菌感染患者近50万，死亡人数近3万，每年给美国造成医疗负担约15亿~30亿美元。艰难梭菌感染是因为艰难梭菌过量生长产生毒素，容易引发患者消化道溃疡和炎症，如溃疡性结肠炎、伪膜性结肠炎等，最令患者和医生感到棘手的是这种细菌表现出较强的抗药性，用抗生素难以根除，而且容易反复复发，比如首次复发率达13%~20%，但是在复发病例中再次复发的概率则高达40%~60%。

艰难梭菌感染主要风险来源是抗生素滥用造成肠道菌群失衡，另外住院治疗和到疫区旅行也会加大感染风险。艰难梭菌感染常规治疗手段仍然是抗生素，如万古霉素等，但是万古霉素对复发型艰难梭菌感染的治愈率仅为20%左右，这时候医生们把目光投向粪便菌群移植疗法。

2013年，荷兰阿姆斯特丹大学的研究人员首次开展了粪便菌群移植疗法的随机对照临床试验，其中粪便菌群灌注与万古霉素的组合为实验组，而万古霉素单独给药为对照组，结果发现，实验组中单次粪便菌群灌注的治愈率即可达81%，二次灌注的治愈率则达94%，而万古霉素对照组的治愈率仅为20%~30%。从2013年开始，国际上关于粪便菌群移植的报道显著增加，除了治疗胃肠道疾病之外，粪便菌群移植在帕金森症、多发性硬化症、自闭症、糖尿病等疾病治疗上也表现出良好疗效。

随着粪便菌群移植的火热，政府监管部门也开始介入。同年7月，美国FDA出台了指导意见，即针对标准疗法无效的艰难梭菌感染，在征得患者知情同意的情况下，医生可以自主采用粪便菌群移植疗法作为试验新药开展临床治疗。2018年2月，美国传染病学会和美国医疗保健流行病学协会发布了关于艰难梭菌感染的最新临床实践指南，再次建议在尝试对至少2次复发的患者（即3次CDI发作）进行适当的抗生素治疗，如果无效，则强烈推荐采用粪便菌群移植。不过，目前粪便菌群移植疗法仍然没有获得美国、中国等国家的药监部门正式批准，各国将其视为研究性治疗手段，在患者知情同意的情况下，医生可以针对某些特定疾病自主采用该疗法。

最近，美国FDA发布了一条关于粪便菌群移植的安全警示，呼吁医生们谨慎选择粪便菌群移植疗法用于临床治疗。原来有两位老年患者移植了同一个捐献者的粪便菌群，不幸的是这种捐献者的粪便中污染有多重耐药菌，导致两位患者都出现侵袭性细菌感染，病情急剧恶化，其中一位不幸死亡。此前关于粪便菌群移植的不良反应并不多，主要包括血液细菌感染、发烧、肠道炎症恶化等，此次美国FDA报道的死亡案例可能与医生事先没能检测出这些捐献粪便中含有耐药菌有关，显示粪便菌群移植疗法需要开展更多更系统的临床研究，需要采取更严格的粪便检测标准和措施。美国FDA也鼓励医生报告不良反应，随着临床试验的增加，将有利于建立更安全可靠的粪便菌群移植疗法。

第一个粪便银行

目前，健康粪便的主要来源是志愿者捐献，工作人员收集到健康粪便后一般会立即对其进行处理，包括研磨、搅拌、过滤等处理，获取含有健康粪便菌群的上清液，之后用鼻饲管将上清液灌注到十二指肠，或用肠镜灌注到结肠，也有医疗机构将粪便菌群制作成胶囊，供患者口服。当然，如何鉴别和收集更多的健康粪便是其中一大难题。

有意思的是，美国麻省理工学院两名学生在2012年建立了全球首个粪便银行“开放生物群（OpenBiome）”，专门收集志愿者捐献的、符合临床治疗标准的健康粪便。截止到2018年底，该非盈利机构已累计帮助美国和其它国家的医生完成4万次以上的粪便菌群移植。后来，英国、荷兰、丹麦和中国等国家也相继建立本国的粪便银行，有些捐献者还因此获得不菲的收入，比如“开放生物群”粪便银行给捐献者每次补贴40美元。如果你符合捐献标准而且粪便充足，每个月仅靠捐献粪便即可赚到1000美元以上，是不是一种轻松的赚钱门道？

不过，捐献粪便并不是想捐就能捐的，粪便银行或医院一般对捐献者有非常严格的要求。捐献者在捐献粪便之前，必须经过严格检测，有胃肠道疾病和传染性疾病的人均不能作为捐献者，在六个月内有高风险性行为、吸毒、到腹泻流行地区旅行等行为都不合格，在三个月内服用抗生素也不能捐献，即使粪便性状不规则也会被淘汰，所以要靠捐献粪便赚钱不容易，而且很多粪便银行坚持无偿捐献原则。

目前粪便菌群移植研究面临的主要困境是我们对肠道菌群研究还不是很深入，甚至还有很多胃肠道微生物我们还一无所知，比如2019年初《自然》杂志公布了一项关于人类肠道菌群基因组的最新研究成果，科学家竟然发现有近2000种新的肠道微生物。随着人类肠道菌群研究的不断深入，粗放的粪便菌群移植可能会被可体外培养、更精准的、更安全的肠道菌群移植所替代。