唑来膦酸两种剂量频次在乳腺癌骨转移治疗中的对比研究

宋斌斌

[摘要] 目的 对比研究唑来膦酸两种剂量频次（4周和12周）在治疗乳腺癌骨转移中的临床应用，旨在为乳腺癌骨转移患者应用唑来膦酸提供参考。 方法 取2012年9月～2016年9月我院接诊的乳腺癌患者82例，按不同剂量及给药频次分为4周组（n=42）和12周组（n=40）两组，均接受唑来膦酸治疗，通过检测患者血清β-CTX 和 PICP 水平，评价治疗疗效，并同时观察、对比骨相关事件（包括骨折、疼痛、脊髓压迫、高血钙症及需手术治疗或放射治疗的骨并发症等）及毒副反应（包括肝肾毒性、胃肠道反应、下颌骨坏死等）的发生率。 结果 研究两组基线特征有可比性。两种治疗方式的不良事件发生率无明显差异、毒副反应发生率无明显差异（P>0.05），治疗前后血清β-CTX 和 PICP 水平均明显降低（P<0.05）。 结论 唑来膦酸两种剂量频次对乳腺癌骨转移的疗效、毒副反应概率无明显差异，临床可根据乳腺癌骨转移患者病情选择使用。

[关键词] 乳腺癌骨转移;唑来膦酸;剂量频次;β-CTX;PICP;骨相关事件

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）13-0064-04

[Abstract] Objective To compare the clinical application of two doses of zoledronic acid（4 weeks and 12 weeks） in the treatment of bone metastasis of breast cancer， aiming to provide reference for the application of zoledronic acid in patients with breast cancer. Methods A total of 82 patients with breast cancer who were admitted in our hospital from September 2012 to September 2016 were divided into 4 weeks group（n=42） and 12 weeks group（n=40） according to different doses and frequency of administration. The two groups received zoledronic acid. The therapeutic effect was evaluated by measuring the serum levels of β-CTX and PICP. At the same time， the incidences of bone-related events （including fractures， pain， spinal cord compression， hypercalcemia， and bone complications requiring surgery or radiation therapy） and toxic side effects（including liver and kidney toxicity， gastrointestinal reactions， mandibular necrosis， etc.） were observed and compared. Results The baseline characteristics of the two groups were comparable. There was no significant difference in the probability of adverse events and side effects between the two treatments（P>0.05）. Serum β-CTX and PICP levels were significantly reduced after treatment（P<0.05）. Conclusion There was no significant difference in the efficacy on breast cancer bone metastasis and toxic side reaction probability between the two doses of zoledronic acid. It can be selected according to the condition of breast cancer patients with bone metastases.

[Key words] Breast cancer bone metastasis; Zoledronic acid; Dose frequency; β-CTX; PPIC; Bone-related events

乳腺癌是女性常見恶性肿瘤，近年来发病率已居女性恶性肿瘤的第1位，且呈逐年上升趋势[1]。乳腺癌易出现远处转移，最常见的为骨转移，约有65%～75%的进展期乳腺癌患者会出现骨转移，骨转移是晚期实体瘤患者发病的常见原因[2]。唑来膦酸是一种双膦酸盐，已被批准用于治疗实体瘤或多发性骨髓瘤，并用于治疗肿瘤诱发的高钙血症[3-4]。本研究对使用唑来膦酸的乳腺癌骨转移患者采用继续标准治疗和延长治疗频率两种治疗方式进行对比，通过观察骨代谢指标Ⅰ型胶原羧基端前肽（PICP）、β胶原降解产物（β-CTX）在两组的变化情况进一步评价两种治疗方式的疗效，并同时观察、对比骨相关事件（包括骨折、疼痛、脊髓压迫、高血钙症及需手术治疗或放射治疗的骨并发症等）及毒副反应（包括肝肾毒性、胃肠道反应、下颌骨坏死等）的发生率。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年9月～2016年9月我院接诊的乳腺癌患者82例，患者均为女性，年龄38～76岁，中位年龄57岁。通过ECT检查初步筛选骨转移患者，对有阳性病灶的患者再进行X线、CT或MRI等影像学检查加以证实;患者预计生存期>12个月;血常规、肝功能和心电图检查均正常;肾功能方面肌酐清除率>30 mL/min[5]。

排除标准：患者预计生存期≤12个月;肌酐清除率≤30 mL/min;活动性牙齿问题;已知对唑来膦酸过敏[5]。本试验征得我院伦理委员会批准，入组患者均签署了知情同意书。

共入组82例乳腺癌患者，将其随机分成每4周唑来膦酸治疗组（4周组）和每12周唑来膦酸治疗组（12周组）。每次接受唑来膦酸4 mg静滴1次。两组患者的基线特征有可比性（P>0.05），见表1。

1.2 方法

本试验治疗周期维持12个月。试验分为两组：唑来膦酸每4周治疗组（4周组）及每12周治疗组（12周组）。将入组患者按照约1：1的比率随机配至4周组及12周组。唑来膦酸4周组每4周接受唑来膦酸（生产厂家：NovartisPharmaSteinAG;国药准字：H2014 0218;规格：4 mg×1支/盒）4 mg静滴1次，12周组每12周接受唑来膦酸4 mg静滴1次。

1.3 观察指标

1.3.1 骨相关事件  观察治疗期间两组患者骨相关事件发生的比例（发生≥1次骨相关事件的人数占总人数的比例）。

1.3.2 疗效  每三个月测定患者的骨代谢指标。观察骨代谢指标Ⅰ型胶原羧基端前肽（PICP）、β胶原降解产物（β-CTX）在两组的变化情况进一步评价两种治疗方式的疗效。疗效评价标准：患者的血清β-CTX 和 PICP 水平有明显降低，且前后有显著性差异。

1.3.3 毒副反应  每月检测患者的血常规、肝肾功能，观察和比较两组患者肝肾毒性、胃肠道反应、下颌骨坏死等发生情况。

1.4 统计学方法

统计学分析采用SPSS22.0软件完成。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组骨相关事件发生率比较

在本次试验中，所有患者随访依从性好，无失访病例。4周组与12周组发生骨相关事件的比例差异无统计学意义（χ2=0.041，P>0.05）。见表2。

2.2 两组疗效比较

本试验对比乳腺癌骨转移患者4周组及12周组的骨代谢指标Ⅰ型胶原羧基端前肽（PICP）、β胶原降解产物（β-CTX）在治疗前后的变化。结果表明，无论是4周组还是12周组，骨转移患者的血清β-CTX 和 PICP 水平均明显降低，且前后有显著性差异（P<0.05），并且12周组的疗效较好。见表3。

2.3 两组毒副反应发生率比较

试验中观察并比较两组患者的肝肾毒性、胃肠道反应、下颌骨坏死等发生情况，发现4周组患者的肝肾毒性、胃肠道反应及其他毒副反应的发生率与12周组无明显差异（χ2=0.929，P>0.05），仅有的1例下颌骨坏死发生在4周组。见表4。

3讨论

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，近年来发病率逐年上升。乳腺癌骨转移中位生存期2年，看似较其他实体瘤骨转移生存时间稍长，但如不进行治疗干预，大约有2/3的乳腺癌骨转移患者将发生骨相关事件（SRE），包括疼痛、病理性骨折、高钙血症及脊神经压迫症状，这些骨骼并发症会增加患者对姑息性放疗或骨手术的需求，限制功能独立性，对生活质量产生不利影响，并继续引起患者的发病，且病理性骨折可能危及生命，带来严重后果[6-9]。乳腺癌骨转移的发展历程是从溶骨性病变到溶骨性病变与成骨性病变共存，再到成骨性病变。乳腺癌细胞表面没有破骨细胞分化因子（receptor activator of nuclear factor κbligand，RANKL）表达，但是有甲状旁腺激素相关肽（parathyroid hormone-related peptide，PTHrP）的表达，其可促进成骨细胞产生RANKL，进而影响破骨细胞的分化，促进对骨组织破坏，另有内分泌和自分泌细胞介质形成，促进肿瘤细胞增殖的微环境，从而导致肿瘤细胞在骨组织上面侵袭、黏附和生长[10-11]。

双膦酸盐类药物对乳腺癌骨转移的治疗为对症治疗，可以降低血钙和抑制骨溶解，近年来已经广泛应用于骨转移瘤引起的骨痛治疗。目前对作用最强的第三代双膦酸盐类药唑来膦酸的应用逐渐增加。唑来膦酸能够特异性地与骨组织中的羟基磷灰石结合，可靶向干扰破骨细胞的形成和功能，抑制其介导的骨重吸收，进而减少对骨小梁的溶解和破坏，减轻骨转移所致的疼痛;同时阻止骨基质释放细胞因子刺激肿瘤细胞生长，从而打破骨转移形成的恶性循环[12-13]。由于SRE在涉及骨骼的转移性疾病中可以重复发生，因此美国临床肿瘤学会临床指南建议采用唑来膦酸无限期地每3～4周静脉滴注1次，以延迟并降低骨骼相关事件的发作及风险[14-16]。唑来膦酸的长期治疗会增加颌骨坏死的风险。因此，随着新的癌症治疗对晚期乳腺癌患者的预期寿命的延长，需要采用更好的策略进行唑来膦酸治疗，以减少和预防骨骼相关事件。目前临床多推荐连续使用1年唑来膦酸，但对于唑来膦酸1年以上使用的临床有效性和安全性的数据较少，大部分乳腺癌伴骨转移患者的生存期超过1年甚至更长，如何進行乳腺癌骨转移患者标准双磷酸盐治疗1年后的治疗成为临床研究的热点。

为了以更好的方式进行唑来膦酸治疗，以减少和预防乳腺癌骨转移患者的骨骼相关事件，本试验研究对比了唑来膦酸治疗4周组与12周组的不良事件发生率、临床疗效以及毒副反应的发生率。研究表明，骨代谢标记β-CTX和 PINP 可提示恶性肿瘤骨转移的程度与转移灶的动态变化，对骨转移瘤早期诊断、疗效分析及预后判断有重要参考意义，癌症骨转移患者血清β-CTX 和 PICP 水平均明显高于非骨转移组[17-19]。本试验通过观察骨代谢指标Ⅰ型胶原羧基端前肽（PICP）、β胶原降解产物（β-CTX）在两组的变化情况进一步评价两种治疗方式的疗效。试验结果表明，采用唑来膦酸治疗4周组与12周组治疗时，两种方式的不良事件发生率无明显差异（P>0.05）、毒副反应发生率无明显差异（P>0.05）（仅有1例颌骨坏死发生在4周组），且12周组的疗效不劣于4周组，两种治疗方式治疗前后血清β-CTX 和 PICP 水平明显降低（P<0.05）。Amadori D等[20]针对曾接受过1年唑来膦酸治疗的乳腺癌骨转移患者进行了每12周与每4周的唑来膦酸治疗的疗效与SRE对比，结果表明两组的骨骼发病率都很低，几乎相同，12周组与4周组的疗效也几乎相同。Hortobagyi GN等[21]的研究结果也表明对于经历过1次或多次SRE的患者而言，每12周唑来膦酸治疗的方案并不逊色于每4周唑来膦酸治疗方案。这些结果可能对目前用于治疗乳腺癌骨转移患者的临床实践有重大影响与意义。可进一步研究调查唑来膦酸长期治疗对骨骼饱和度和骨保留率以及临床相关结果的影响。

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（收稿日期：2018-06-07）