血液病患者大肠埃希菌耐药率与抗菌药物使用强度的相关性分析

于雅晴，苗文娟，林青松

(1. 广东药科大学生命科学与生物制药学院，广东 510006； 2. 中国医学科学院血液病医院，天津 300020)

目前，细菌耐药对人类健康造成的威胁已引发广泛关注。大肠埃希菌是医院获得性感染的重要病原菌，可引起泌尿系统感染、肺炎、腹腔感染、皮肤软组织感染及菌血症等[1]。近年来，该类细菌耐药情况日益严重，耐药率不断上升及多重耐药菌数量急剧增加等问题为临床抗感染治疗带来巨大挑战[2]。国内外研究显示，抗菌药物使用对细菌耐药率可能产生影响，细菌耐药性与抗菌药物用量相关性的研究也成为热点[3-6]。血液病患者多存在免疫功能低下，化疗后导致骨髓抑制、中性粒细胞减少，是发生医院感染的高危人群[7,8]。中国医学科学院血液病医院为血液病专科医院，近几年大肠埃希菌一直位于该院革兰阴性菌分离菌株的首位，是该院患者败血症中最常见的致病菌。本研究对该院2013—2017年的大肠埃希菌耐药率及抗菌药物使用强度进行相关性分析，现报道如下。

1 材料与方法

1.1细菌耐药监测

1.1.1菌株来源 由该院临床检测中心微生物室收集2013年1月—2017年12月住院患者送检标本中分离的大肠埃希菌。标本来源于上呼吸道、下呼吸道、血液、粪便、尿液和肛周拭子等，去除同一患者重复菌株。

1.1.2细菌鉴定与药敏试验 按《全国临床检验操作规程》进行分离培养，采用VITEK-2 Compact微生物自动分析仪(法国生物梅里埃公司生产)进行细菌鉴定及药敏试验，药敏结果根据CLSI标准进行判定。质控菌株为大肠埃希菌ATCC 25922。

1.1.3统计分析 细菌耐药结果采用WHONT 5.6软件进行统计分析。统计时间以半年为一个计量单位。

1.2抗菌药物使用强度监测

1.2.1数据来源 2013年1月—2017年12月抗菌药物的用量由该院网络科提供，采用Excel软件进行数据计算和汇总分析。与细菌耐药监测一致，统计时间以0.5年为一个计量单位。

1.2.2计算方法 抗菌药物使用强度计算方法：AUD=用药频度(DDDs)×100/同期收治患者总人天数。用药频度(DDDs)=药品总消耗量(g)/限定日剂量(DDD)，限定日剂量(DDD)依据世界卫生组织(WHO)推荐的抗菌药物DDD和《新编药物学》(第17版)规定的成人常规治疗剂量确定。同期收治患者总人天数=该时间段出院患者人数×同期平均住院日。某类抗菌药物AUD为该类所有抗菌药物的AUD总和。

1.3统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件，选择Spearman相关法分析大肠埃希菌对每种抗菌药物的耐药率及其与各类抗菌药物AUD值的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1细菌耐药情况 2013—2017年该院住院患者送检标本中共检出大肠埃希菌18 794株，占革兰阴性菌的40%，始终居该院革兰阴性菌的第一位。其中，大肠埃希菌对头孢他啶的耐药率有较大幅度增长，由3.5%上升至19.2%；对美罗培南和亚胺培南的耐药率由0上升至1%～3%；对其他抗菌药物的耐药率相对较稳定。大肠埃希菌对左氧氟沙星和环丙沙星的耐药率较高，均达40%以上。大肠埃希菌对9种常用抗菌药物的耐药率监测结果见表1。

表1 2013—2017年大肠埃希菌对各种抗菌药物的耐药率

2.2各类抗菌药物AUD统计 统计2013—2017年该院治疗大肠埃希菌常用的各类抗菌药物AUD，包括头孢菌素类(第二代头孢菌素、第三代头孢菌素和第四代头孢菌素的总计)、含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂、碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类和甘氨酰环素类(本类仅替加环素)，结果见表2。

2.3细菌耐药率与各类药物AUD的相关性分析 采用Spearman相关性分析，大肠埃希菌对9种抗菌药物的耐药率与各类抗菌药物AUD的相关性分析结果见表3。碳青霉烯类药物的AUD不仅与美罗培南和亚胺培南对大肠埃希菌的耐药率均呈正相关(依次是r=0.812，P<0.01；r=0.716，P<0.05)，还与非本类药物头孢他啶和哌拉西林-他唑巴坦的耐药率呈正相关(r=0.685，P<0.05；r=0.697，P<0.05)。替加环素的AUD与亚胺培南对大肠埃希菌的耐药率呈正相关(r=0.777，P<0.01)，而氟喹诺酮类的AUD与头孢吡肟对大肠埃希菌的耐药率呈负相关(r=-0.869，P<0.01)。

表2 2013—2017年住院患者的抗菌药物使用强度

表3 大肠埃希菌对各种抗菌药物的耐药率与各类抗菌药物AUD的相关性

*大肠埃希菌的耐药率与抗菌药物AUD呈显著正相关，P<0.05

3 讨论

大肠埃希菌是细菌感染性疾病中非常重要的致病菌。近些年来抗菌药物的广泛使用造成该细菌对诸多药物的耐药性提高，其中最重要的作用机制是产生超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌株[9]。国内泛耐药的大肠埃希菌临床分离率呈较快的上升趋势，成为当前抗感染领域面临的严峻形式[10]。国内外学者均认为细菌耐药性的发生与抗菌药物的用量变化有一定相关，但两者的关系却非常复杂。本研究探讨了血液病专科医院2013—2017年大肠埃希菌的耐药率与各类抗菌药物AUD的相关性，以期为临床合理选择抗菌药物提供参考。与该院前期研究一致[11,12]，考虑到医院抗菌药物的具体品种及其用量常常会有调整，采用具体某种抗菌药物的AUD作为变量进行研究可能会使结果发生较大偏倚。因此，本研究将各类抗菌药物AUD作为变量，与大肠埃希菌对不同品种抗菌药物耐药率进行相关性分析。

大肠埃希菌是该院住院患者检出最多的革兰阴性菌，并且是造成患者败血症的最主要病原菌。本研究发现，碳青霉烯类药物的AUD与头孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南和亚胺培南对大肠埃希菌的耐药率均呈正相关，替加环素的AUD与亚胺培南对大肠埃希菌的耐药率呈正相关。这说明细菌对某种抗菌药物的耐药率不仅可能与该类药物的使用强度相关，还可能与细菌对其他种类抗菌药物的耐药率相关。不仅如此，本次调查显示，该院在5年中大肠埃希菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率已经由0上升至1%～3%。而在该院前期的研究中发现，碳青霉烯类药物与肺炎克雷伯菌对美罗培南的耐药率也呈正相关[11]。上述结果均提示，临床对于碳青霉烯类药物的使用要严格管理，掌握用药指征和剂量疗程，避免滥用，防止耐药菌、特别是碳青霉烯类药物耐药的肠杆菌科菌(CRE)的增加。另外，本研究结果显示，氟喹诺酮类的AUD与头孢吡肟对大肠埃希菌的耐药率呈负相关。但是，目前该院大肠埃希菌对左氧氟沙星和环丙沙星的耐药率均达40%以上，因此并不推荐氟喹诺酮类为首选用药，临床仍应慎重经验用药。

医院获得性感染的耐药性发展是抗菌药物选择性压力、耐药基因水平传播和耐药克隆菌株传播共同作用的结果[13]。抗菌药物与细菌耐药之间的相关性也受诸多因素影响，因此今后仍有必要对各科室及各类耐药菌的具体情况进行探究。临床使用时需坚持做好细菌耐药监测工作，严格掌握抗菌药物预防和治疗性应用原则，合理选择抗菌药物的品种，慎重联合用药，在保证有效治疗感染的前提下尽量遏制细菌耐药性的发展。