无针注射器和胰岛素笔注射胰岛素安全性的Meta分析

刘占峰，宋少卿，任 耘

(1.天津市河东区妇产科医院，天津300012； 2.天津市河东区常州道街社区卫生服务中心，天津 300250； 3.天津医科大学总医院，天津 300052 )

2007—2008年中国糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)流行病学调查结果显示，我国20岁以上的人群中糖尿病的患病率为9.7%[1]。而2010年的调查数据显示，我国成人糖尿病患病率高达11.6%[2]。到2013年我国慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%[3]。2017年国际糖尿病联盟发布的全球糖尿病数据显示，中国成人糖尿病患者数量高达1.14 亿，位居世界第一，占全球成人DM患者总数的1/4以上[4]，随着DM人群增加，胰岛素的用量也随之增加，预测2017年国内公立医疗机构胰岛素市场规模已超过200亿元[5]。一项随访4年的结果显示，2型糖尿病(T2 DM)患者接受胰岛素治疗后，良好的血糖控制可以减少主要心血管不良事件风险[6]。由于胰岛素属于生物制剂，其在胃酸和消化酶的存在下不稳定，因此需要注射给药而不能口服。故用针/注射器注射仍是胰岛素临床应用的主要给药方式。然而，注射会给患者带来一定的恐惧和疼痛等不适感，无针注射器可以有效地避免这一现象，提高DM患者应用胰岛素治疗的依从性[7]。无针注射器的上市给注射胰岛素的患者带来了福音，但其能否确实解决对患者造成的注射伤害？本文通过收集国内外使用无针注射器和胰岛素笔治疗糖尿病的自身对照研究，采用Meta分析方法评价应用无针注射器注射胰岛素的安全性，为临床决策提供一定的循证依据。

1 资料与方法

1.1文献检索 计算机检索无针注射器与胰岛素笔给药的全部文献，语种包含中文和英文。中文数据库包括：万方学术期刊数据库、维普中文科技期刊数据库、中国学术文献总库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)；英文数据库包括：Pub Med、Web of Science，Embase和The Cochrane Library电子期刊全文数据库。检索年限自建库年至2018年10月。中文检索词有：胰岛素、喷射式注射器、无针注射器，英文检索词有：insulin，jet injectors，needleless injector。

1.2文献纳入及排除标准

1.2.1文献纳入标准 纳入文献应符合以下标准：①研究类型：自身对照研究；②干预措施：所用药物为胰岛素(类型不限)，注射方法为无针注射器和胰岛素笔注射后的自身对比研究；③纳入患者均被确诊为糖尿病(类型不限)；④纳入的患者特征在给药前两组之间无统计学差异；⑤结局评价指标，研究包括疼痛、红肿硬结、出血瘀斑及药物残留四项指标。

1.1.2文献排除标准 文献与以下任意一条标准相符合则排除本研究：①动物实验、经验总结；②非自身对照研究的临床试验文献；③重复发表的文献；④结局评价指标不合理的文献；⑤无法获得原文数据或数据不全的文献；⑥由于有与试验无关的混合因素，而不能进行比较的文献。

1.3资料提取 依据所确定的纳入和排除标准，由两名研究者分别独立地整理所选用的文献，并进行数据的提取，然后进行交叉核对。如遇到分歧，请求第三方协助解决。根据试验方案制定资料提取表格，提取所采用研究的信息，包括基本参数、方法学质量评估和结局指标数据，主要有第一作者、发表日期、样本量、年龄、所用胰岛素种类及干预措施，安全性指标：疼痛、红肿硬结、出血瘀斑和药物残留。

1.4统计学方法 采用Rev Man 5.3软件对纳入的文献进行数据的统计和处理。应用I2评估异质性的大小，I2<50%则不存在统计学异质性，此时选择固定效应模型(fixed effect model，FEM)进行分析；若I2≥ 50%，说明各项结果之间有统计学异质性，选择随机效应模型(random effect model，REM)进行分析。本研究为自身对照安全性评估，故采用二分类资料进行统计学计算，选择相对危险度(RR)为效应指标，区间估计采用95%的可信区间(95%CI)。并且计算出总效应测定结果，校验水准采用α= 0.05，P<0.05为差异有显著意义。

2 结果

2.1文献筛选流程及检索结果 一共检索到273篇文献，其中177篇中文文献，96篇英文文献；经过查重获得文献184篇，阅读题目和摘要，排除不符合标准的文献，得到文献22篇，进一步浏览全文后，依据纳入标准和排除标准，最终选取2篇文献进行Meta分析，均为自身对照研究，且全部为中文文献。筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入文献的特征 本研究对所采纳的2篇自身对照研究文献的基本特征见表1。

2.3Meta分析结果

2.3.1疼痛 2个研究结果间无统计学异质性(I2= 0%)，选用FEM进行统计学分析。Meta分析结果显示，无针注射器注射胰岛素后疼痛发生率小于胰岛素笔，差异具有统计学意义[RR= 0.10，95%CI( 0.06，0.19)，P<0.000 01]，结果见图2。

表1 纳入研究的基本特征

图2 无针注射器与胰岛素笔注射胰岛素后疼痛发生率森林图

2.3.2出血/瘀斑 2个研究结果间无统计学异质性(I2= 0%)，选用FEM进行统计学分析。Meta分析结果显示，无针注射器注射胰岛素发生出血/瘀斑与胰岛素笔相似，差异无统计学意义[RR= 1.25，95%CI(0.58，2.71)，P=0.57]，结果见图3。

图3 无针注射器与胰岛素笔注射胰岛素后出血/瘀斑发生率森林图

2.3.3红肿硬结 2个研究结果间无统计学异质性(I2= 0%)，选用FEM进行统计学分析。Meta分析结果显示，用无针注射器注射胰岛素后发生红肿硬结事件远远多于胰岛素笔，差异具有统计学意义[RR= 55.99，95%CI(11.18，280.42)，P<0.000 01]，结果见图4。

图4 无针注射器与胰岛素笔注射胰岛素后红肿硬结发生率森林图

2.3.4药物残留 2个研究结果间无统计学异质性(I2= 0%)，选用FEM进行统计学分析。Meta分析结果显示，用无针注射器注射胰岛素药物残留远远小于胰岛素笔，差异具有统计学意义[RR= 0.27，95%CI(0.18，0.40)，P<0.000 01]，结果见图5。

图5 无针注射器与胰岛素笔注射胰岛素后药物残留森林图

3 讨论

1型糖尿病(T1 DM)患者因自身胰岛素分泌绝对缺乏，完全或部分需要外源性胰岛素替代以维持体内糖代谢平衡和生存[10]。T2 DM患者虽不需要胰岛素来维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时以及初发T2 DM需要迅速解除糖毒性时，仍需使用胰岛素来控制高血糖。有研究显示，胰岛素强化治疗可解除T2 DM患者的高糖毒性对胰岛细胞的损伤，修复β细胞功能，维持血糖长期达标，减少各种远期并发症的发生[11]。因此胰岛素在DM治疗中仍具有无可替代的作用和地位。临床上通常采用皮下注射胰岛素的方式给药。而对于很多需要胰岛素治疗的糖尿病患者来说，每天多次注射胰岛素给其工作和生活带来较大的痛苦和不便，且长期注射胰岛素会出现因针头或注射部分、注射技巧等因素导致的皮下脂肪营养不良。为减轻临床上多次注射胰岛素、反复针刺给患者带来的痛苦，近年来我国开始研制和在临床上推广无针注射器[12]。无针注射器主要采用透皮弥散给药技术，不借助针头，药液从小孔径高速喷出到达皮下组织，进而吸收入血[13]。其有助于促进胰岛素的吸收，达到更好的降糖效果，且避免患者对针头的恐惧，可有效减轻疼痛，减少局部症状和不良反应的发生，提高治疗的依从性和满意度[14-16]。

本研究通过系统评价对无针注射器与胰岛素笔注射胰岛素的安全性进行了分析。结果显示，使用无针注射器注射胰岛素后疼痛发生率、发生红肿硬结事件、药物残留率远远小于胰岛素笔，差异具有统计学意义(P均<0.000 01)，仅出血/瘀斑发生率与胰岛素笔组相似，差异无统计学意义(P> 0.05)。有研究[17]认为无针注射的疼痛感与注射剂量有关，推荐在胰岛素注射为 4 U时使用无针注射器，胰岛素注射剂量大于 20 U时使用有针注射器。本研究所纳入的2项研究均为自身对照研究，且全部为中文文献，在一定程度上影响了其证据的质量。但由于两篇文献均采用的是自身对照研究，减少了不同个体间的差异，对注射产生的疼痛、出现红肿硬结及出血/瘀斑等具有一定的可比性。在一定程度上更能体现不同注射器之间的差异。由于本研究最终纳入Meta分析的文献篇数较少，虽然两篇文献具有非常高的同质性，但本系统评价仍存在着一定的偏倚和局限性，首先，全部为中文文献，存在一定种族偏倚；其次，本系统评价纳入的研究观察时间较短，一篇为3 h[8]，一篇为3 d[9]，故存在观察时间上的偏倚；第三，样本量总体偏少，研究对象共64例，注射次数共1 858次，因此尚需大样本的研究进行证据的支持。虽然本研究对临床工作有一定的指导意义，但还有待更多的高质量、大样本、多中心的临床随机对照试验或队列研究对其远期安全性进行评价。

综上所述，无针注射是一种值得推广的注射胰岛素的新型注射方法，无针注射器注入的药液吸收较快，并且不需要针头，可消除针头注射引起的疼痛和恐惧感，其缺点是价格较高，拆洗安装过程较为复杂，且瘦弱的患者常可造成皮肤青肿[18]。但目前无针注射器价格相对还较高，期望随着无针注射的应用和普及，其价格会下降，以减少患者的经济负担。