147例常见结缔组织病相关间质性肺病的临床特征及转归分析

王妍华，蒲 丹，罗 静，胡 楠，冯秀媛，吕晓虹，郝志明，何 岚

(西安交通大学第一附属医院风湿免疫科，陕西西安 710061)

间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)是一组以不同程度肺泡炎及肺纤维化为基本病理改变的异质性非肿瘤和非肺部感染性疾病的总称，是结缔组织病(connective tissue disease, CTD)最常见的肺脏受累表现。合并ILD的CTD主要包括多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis, PM/DM)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)、系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)、干燥综合征(Sjögren syndrome, SS)等[1]。CTD-ILD的发病率文献报道不一，波动于1%～80%，死亡率高，预后较差[2]。肺部病变通常表现为隐匿起病，随后慢性进展或以威胁生命的方式急性发作。高分辨CT(high-resolution computed tomography, HRCT)被认为是CTD-ILD患者影像学检查金标准，影像学特征与特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias, IIPs)相似。CTD相关ILD的影像学可分为寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、机化性肺炎(organizing pneumonia, OP)、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia, LIP)和弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage, DAD)，也有一部分为不能分类的间质性肺炎(unclassifiable patterns)[3-4]。由于IIPs是目前原因不明的间质性肺炎，属于ILD疾病谱的一组疾病，特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是主要的IIPs中最为重要的一种类型。IPF患者多为男性，一般在60岁或70岁，其发病率随着年龄的增长逐渐增高。而CTD的发病多见于年轻女性群体中，常存在多系统损害，疾病谱存在异质性，合并ILD的诊断与鉴别较为复杂，尤其是在诊断CTD前出现肺部表现时，临床医师容易忽视CTD的诊断，而且即使临床及病理表现相似，不同的CTD-ILD治疗与预后也存在差异[5]。本研究通过对常见的CTD-ILD临床资料、影像学特征及转归进行分析，以提高对该组疾病的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 病例选择回顾性分析2014年6月至2016年12月在西安交通大学第一附属医院风湿免疫科住院的147例常见CTD-ILD患者的临床资料，包括一般情况、临床表现、实验室检查、血气分析、肺功能、胸部HRCT及治疗方案等。

1.2 诊断标准所选病例RA符合2009年美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)和欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)推荐的RA分类诊断标准；SSc符合1998年ACR分类标准；PM/DM符合1975年Bohan诊断标准；SS符合2002年SS国际(分类)标准。合并ILD的诊断符合2013年美国胸科协会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)达成的ILD分类诊断标准[6]。

1.3 影像学分析对所有符合CTD-ILD在我院行胸部HRCT的入组患者(134例)，由本院医学影像科主治及以上专家对其影像学表现进行分析。

1.4 随访随访1～3年，观察治疗与转归情况。

1.5 统计学分析采用 SPSS 17.0统计软件对数据进行统计描述。计数资料用百分比表示，计量资料服从正态分布，采用均数±标准差表示。

2 结 果

2.1 临床资料147例常见CTD-ILD患者中，男性41例，女性106例，男女比1∶2.6；平均年龄(56.2±12.3)岁；既往吸烟史21例(14.3%)。其中PM/DM 80例(54.4%)，SSc 11例(7.5%)，RA 36例(24.5%)，SS 20例(13.6%)。呼吸系统症状表现：气短70例(47.6%)，咳痰53例(36.0%)，咳嗽47例(32.0%)，咯血4例(2.7%)，胸痛1例(1.3%)。全身症状表现：乏力74例(50.3%)，发热58例(39.4%)，皮肤病变76例(51.7%)，关节痛67例(45.6%)，眼干19例(12.9%)，口干34例(23.1%)，肌无力69例(46.9%)，肌痛60例(40.8%)，雷诺现象15例(10.2%，表1)。

2.2 血气分析及肺功能检查结果141例患者的血气分析检查可见，其中低氧血症70例(49.6%)，Ⅰ型呼吸衰竭22例(15.6%)，Ⅱ型呼吸衰竭1例(7.0%)。67例(45.6%)患者行肺功能检查，用力呼气量(forced vital capacity, FVC)占预计值(60.9±19.8)%，一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)占预计值(62.1±22.9)%，FEV1/FVC 平均值(83.9±7.7)%，一氧化碳弥散量(carbon monoxide fiffusing capacity, DLCO)占预计值(80.2±38.7)%(表2)。根据肺功能检查结果，28例(41.8%)显示混合性通气功能障碍主，15例(22.4%)显示限制性通气功能障碍，25例(37.3%)出现弥散功能障碍。RA主要以限制性通气功能障碍为主，而PM/DM及SSc以混合性通气功能障碍为主，这4种常见CTD相关ILD均存在弥散功能障碍(表3)。

表1 常见CTD-ILD患者的临床资料

Tab.1 Clinical data of the patients with common CTD-ILD

临床资料PM/DM-ILD(n=80, 54.4%)SSc-ILD(n=11, 7.5%)RA-ILD(n=36, 24.5%)SS-ILD(n=20, 13.6%)合计(n=147)年龄(岁)54±1148.6±14.459.2±12.763.4±8.956.2±12.3男/女(n/n)25/551/1014/221/1941/106吸烟史[n(%)]12(15)1(9.1)8(22.2)0(0.0)21(14.3)咳嗽[n(%)]25(31.3)5(45.5)7(19.4)10(50.0)47(32.0)咳痰[ n(%)]31(38.8)2(18.2)9(25.0)11(55.0)53(36.0)气短[ n(%)]47(58.8)6(54.5)8(22.2)9(45.0)70(47.6)发热[ n(%)]39(48.8)1(9.1)8(22.2)10(50.0)58(39.4)乏力[ n(%)]51(63.8)4(36.4)10(27.8)9(45.0)74(50.3)咯血[ n(%)]1(1.3)0(0.0)3(8.3)0(0.0)4(2.7)胸痛[ n(%)]1(1.3)0(0.0)0(0)0(0.0)1(1.3)皮肤病变[ n(%)]61(76.3)11(100)3(8.3)1(5.0)76(51.7)关节痛[ n(%)]22(27.6)1(9.1)36(100)8(40.0)67(45.6)眼干/口干[ n(%)]2(2.5)/12(15)0(0.0)5(13.9)/6(16.7)12(60)/16(80)19(12.9)/34(23.1)肌无力/肌痛[ n(%)]69(86.3)/58(72.5)0(0.0)0(0.0)0(0.0)/2(10.0)69(46.9)/60(40.8)雷诺现象[ n(%)]5(6.3)8(72.7)0(0.0)2(10.0)15(10.2)

表2 常见CTD-ILD患者的血气分析情况

Tab.2 Results of arterial blood gases analysis in patients with common CTD-ILD

血气分析PM/DM-ILD(n=76)SSc-ILD(n=10)RA-ILD(n=35)SS-ILD(n=20)合计(n=141)PO2(mmHg)80.5±13.485.2±14.080.1±12.377.9±11.580.5±13.4PCO2 (mmHg)36.2±5.038.3±10.036.6±4.236.8±4.236.2±4.9低氧血症[n(%)]40(52.6)4(40.0)15(42.8)11(55.0)70(49.6)Ⅰ型呼吸衰竭[n(%)]16(21.0)0(0.0)3(8.6)3(15.0)22(15.6)Ⅱ型呼吸衰竭[n(%)]0(0.0)1(10.0)0(0.0)0(0.0)1(7.0)

表3 常见CTD-ILD患者的肺功能测定结果

Tab.3 Pulmonary function test of the patients with common CTD-ILD

肺功能检测PM/DM-ILD(n=38)SSc-ILD(n=7)RA-ILD(n=12)SS-ILD(n=10)合计(n=67)FVC占预计值(%)59.3±19.449.3±25.869.4±13.064.5±21.460.9±19.8FEV1占预计值(%)61.6±22.549.0±23.773.7±15.965.7±20.962.1±22.9FEV1/FVC(%)83.8±7.285.2±8.784.6±6.381.6±9.983.9±7.7DLCO占预计值(%)73.1±37.672.0±43.497.6±46.294.1±28.280.2±38.7限制性通气功能障碍[n(%)]5(13.2)1(14.3)5((41.7)4(40.0)15(22.4)混合性通气功能障碍[n(%)]21(55.3)4(57.1)0(0.0)3(30.0)28(41.8)弥散功能障碍[n(%)]17(44.7)3(42.9)3(41.7)2(20.0)25(37.3)

2.3 胸部HRCT常见表现及分型134例常见的CTD-ILD患者中，磨玻璃影占78.3%，不规则索条影占69.4%，胸膜下曲线阴影占64.2%，胸膜增厚占32.1%，蜂窝影占27.6%。胸部HRCT显示在同一CTD-ILD患者常有两种或两种以上影像学表现并存。各HRCT征象在不同疾病的分布不同。PM/DM、RA及SS HRCT表现多为索条影及磨玻璃影，SSc多表现为磨玻璃影。因本研究所有患者缺乏肺活检病理，仅根据临床-影像学特征，134例CTD-ILD最常见影像学分型是NSIP，共90例，占67.2%，其次分别是UIP 20例(14.9%)、LIP 8例(6.0%)、OP 4例(3.0%)，DAD 2例(1.5%)及不能分类的10例(7.5%)。PM/DM、SSc及RA主要以NSIP及UIP多见，而SS以NSIP及LIP为主(表4)。

表4 常见CTD-ILD胸部影像学表现及分型

Tab.4 HRCT findings and pattern in common CTD-ILD patients

[n(%)]

2.4 治疗与转归本组有124例(84.3%)患者入院时或初次确诊后使用糖皮质激素， 116例(78.9%)联合免疫抑制剂治疗。免疫抑制剂中使用羟氯喹64例(43.5%)，环磷酰胺33例(22.4%)，来氟米特21例(14.3%)，沙利度胺18例(12.2%)，环孢素11例(7.5%)，雷公藤10例(6.8%)，甲氨蝶呤6例(4.1%)，柳氮磺吡啶5例(3.4%)，青霉胺5例(3.4%)，霉酚酸酯3例(2.0%)，硫唑嘌呤2例(1.4%)，他克莫司2例(1.4%)。另外，7例(4.8%)联合使用生物制剂，其中依那西普4例(2.7%)，利妥昔单抗2例(1.4%)，托珠单抗1例(0.7%)。

随访126例患者，随访时间1～3.5年。期间死亡33例(26.2%)，每种CTD-ILD患者从诊断ILD到死亡时间差异较大，其中PM/DM死亡22例(66.7%)，诊断到死亡平均时间最短，平均(22.6±27.2)月；SSc 5例(15.1%)，平均(23.7±27.2)月；RA 5例(15.1%)，平均(111.8±143.8)月；SS1例(3.0%)，诊断到死亡经历30 月。平均死亡年龄(57±16)岁，超过50岁有22例，占总病死率的66.7%。死亡原因：感染14例(42.4%)，CTD-ILD疾病急性进展11例(33.3%)，其中肺部感染及原发病急性进展导致呼吸衰竭19例；肿瘤3例(9.1%)，心力衰竭2例(6.1%)，肺栓塞1例(3.0%)，脑出血1例(3.0%)，猝死1例(3.0%)。

3 讨 论

不同CTD-ILD的发病率差异较大，文献报道RA-ILD的发病率为1.6%～41%，PM/DM为5%～80%，SSc为55%～65%，SS为9%～75%[2]。本研究显示147例常见CTD-ILD中以PM/DM多见(54.4%)，其次分别为RA(24.5%)、SS(13.6%)、SSc(7.5%)。与国内谢荣华等[7]报道CTD-ILD最常见于PM/DM、SSc、SS和RA的结果相一致，而SSc-ILD仅占7.5%，低于APARICIO等[2]的报道。本组CTD-ILD患者平均年龄(56.2±12.3)岁，女性为主，占72.1%，既往吸烟者仅14.3%，与CTD好发于女性有关，提示在女性患者CTD的诊疗中，更应警惕CTD-ILD存在的可能。

许多患者出现ILD时临床表现可能并不明显，通常确诊时已发展至晚期，多预后不良。尽管文献显示CTD-ILD最常见的症状是气短和干咳[2]，本组CTD-ILD患者临床表现中皮肤病变最常见，占51.7%，其次是乏力(50.3%)、肌无力(46.9%)，高于呼吸系统症状如呼吸困难(47.6%)、咳痰(36.0%)、咳嗽(32.0%)；并且患者中出现关节痛(45.6%)及肌痛(40.8%)等肺外表现也居多，可能与本组患者均为住院患者，问诊及体格检查时对于患者风湿性疾病特异性症状如皮疹、关节肿痛、肌无力等予以重点关注有关。但是ILD有时是CTD的首发表现，约70%患者可能没有任何呼吸道症状，仅胸部HRCT提示异常[8]，而且乏力和劳累后呼吸困难症状可能归结为高龄、贫血或其他非风湿性疾病相关的心脏或肺部并发症所致，最终延误了CTD-ILD的诊断。因此，对于确诊或疑诊CTD患者，需警惕CTD在肺部的表现，应尽早进行相应诊疗。

CTD-ILD患者肺功能主要表现为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍[9]。本研究结果显示，肺功能改变多表现为混合性通气功能障碍伴弥散功能障碍，因合并感染时可呈混合性通气功能障碍伴弥散功能障碍，而且肺功能检测结果容易受一系列肺部及肺外并发症，包括气道、肺血管疾病、胸膜病变、呼吸肌无力等的影响[10]。本研究4种疾病中，SSc-ILD的通气功能及弥散功能最差。研究发现SSc-ILD患者容易在疾病早期出现肺功能损害及纤维化进展[11]。STEEN等[12]报道SSc患者FVC下降主要发生于起病的前4～6年。随着肺功能损坏程度的加重，患者出现呼吸困难，血气分析以低氧血症为主。本组近一半患者出现低氧血症，严重者可出现呼吸衰竭。尽管肺功能检查、血气分析是简单评价ILD不可或缺的检查项目，但对于诊断CTD-ILD缺乏特异性[13]。

由于研究结果的不一致性，许多临床医生都不确定CTD-ILD患者肺活检的实用性，且肺活检有一定有创损伤性。研究认为，胸部HRCT能够有效显示ILD的影像学特征，且与肺活检病理学检查高度吻合[14]。因此，本研究主要分析患者胸部HRCT检查结果，CTD-ILD最常见影像学分型是NSIP，占61.2%，磨玻璃影(78.3%)是主要影像学特征，与文献报道一致[15]，且认为磨玻璃影是ILD的早期阶段，对治疗反应敏感，应高度重视此影像学特征，尽早进行干预。RA患者ILD疾病的模式多种多样，包括NSIP、UIP和OP，但UIP最常见[3]。KIM等[16]回顾性分析82例RA-ILD患者，其中位生存时间为5年。对于男性患者，基线FVC和DLCO低以及胸部HRCT影像学分型是UIP的患者预后较差。对于SSc，肺部ILD及肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是导致患者死亡的最常见原因[17]。大多数SSc-ILD患者的HRCT为NSIP，表现弥漫性实质磨玻璃浸润，但UIP也较常见，NSIP预后通常好于UIP，但纤维化型NSIP难以与UIP区分。GOH等[18]观察HRCT显示肺部受累超过20%，预测FVC<70%的患者最有可能进展，常常需要积极治疗。PM/DM-ILD在所有CTD-ILD中最容易发生ILD急性加重，病死率极高，5年生存率约60%[19]，HRCT常表现为NSIP和OP，也有一部分患者呈UIP型[14]。与其他CTD相似，高达75%的SS患者可见亚临床肺部受累。既往研究报道，LIP是SS患者中的最常见模式[20]，但胸部HRCT可能表现出多种肺损伤模式，这取决于该疾病的潜在病理[21]。SS患者易合并淋巴瘤，如果肺部出现固定、超过10 mm的大结节及胸腔积液，应怀疑肺淋巴瘤[22]。

目前尚无明确的CTD-ILD治疗推荐，HRCT评估纤维化程度和FVC降低可能有助于决定是否治疗CTD-ILD[11]。糖皮质激素是最常用药物，对于某些CTD-ILD(如OP)的治疗发挥作用，但一部分患者对糖皮质激素反应不佳，尤其是UIP患者[23]。此外，SSc-ILD中不常使用糖皮质激素，因为缺乏已证实的疗效及与更高的硬皮病肾危象风险相关，建议一般低于10 mg/d的剂量[24]。为减少长期使用糖皮质激素相关的副作用，通常联用如环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等免疫抑制剂。如果病情仍难以控制，肿瘤坏死因子-α抑制剂，特别是英夫利昔单抗显示出一定的临床疗效。据报道，IL-6受体单克隆抗体(托珠单抗)可稳定或改善呼吸状态，但是缺乏随机临床试验指导任何特定药物及方案的选择或持续时间。对于一些CTD-ILD难治性病例，小样本数据显示，联合应用环磷酰胺和利妥昔单抗或自体造血干细胞移植可治疗SSc-ILD[25-26]。另有文献报道，静脉注射免疫球蛋白或利妥昔单抗治疗PM/DM-ILD可能有效[27-28]。此外，利妥昔单抗和环磷酰胺可以稳定RA-ILD肺容量[29]。然而，这些仅在小样本病例中显示出成功疗效。本研究主要的一线治疗是糖皮质激素，并且大多数患者使用激素和免疫抑制剂或生物制剂的联合治疗，还有一些患者选用中药(雷公藤)控制疾病进展，尤其是RA-ILD。随访126例患者，随访时间1～3.5年，总体病死率为26.2%，死亡主要原因是感染及疾病急性进展。研究证实，感染是影响患者的预后因素，但肺部疾病进展需要加强免疫抑制剂治疗，可能导致严重感染而死亡。由于本研究是回顾性分析，还有待未来进行前瞻性研究进一步分析。需要强调的是，感染应基于筛查预防，尤其是在CTD-ILD患者接受强化免疫治疗过程中需尽早监测和治疗。

综上所述，常见CTD-ILD患者好发于女性，全身症状的发生率高于呼吸系统症状，病死率较高，主要原因是感染及疾病急性进展，进行血气分析、肺功能及胸部HRCT检查，对疾病诊断、治疗方案选择及判断预后有重要的指导意义。