冠心病患者PCI术后冠状动脉药物支架内再狭窄的危险因素分析

阎志，邢小卫，刘玉胜，王欣，李文元

(1山东大学第二医院，济南250033；2莘县人民医院)

流行病学调查显示，我国心血管系统疾病呈逐年上升趋势，致死人数在我国居民死亡总数中的占比超过40%，已成为我国重要的公共卫生问题之一[1]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是治疗冠心病患者的主要手段之一，PCI术后发生的支架内再狭窄(ISR)逐渐引起临床关注。ISR是指PCI术后于支架边缘外5 mm范围内新出现的斑块且狭窄程度大于50%的一类血管增生性病变[2]。普通金属裸支架的ISR发生率为15%～30%，药物洗脱支架可降低ISR的发生率，但仍有近10%的患者出现ISR[3]。随着介入技术的发展，药物洗脱支架与抗增生药物如紫杉醇、雷帕霉素、佐他莫司、依维莫司、他克莫司等综合应用，提高了介入治疗的成功率[4]，但仍未彻底解决ISR问题。因此探讨ISR相关危险因素并加以预防显得十分迫切。本研究回顾性分析125例冠心病患者行PCI术后发生ISR的影响因素，旨在为预防和减少ISR提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年1月～2015年12月在山东大学第二医院行PCI术后1年复查冠状动脉造影的患者125例，男94例、女31例，年龄43～78(62.76±9.25)岁。患者均因冠状动脉狭窄程度>75%而行PCI，共植入255枚药物涂层支架，涂层药物包括雷帕霉素、紫杉醇。排除标准：非首次植入支架患者或既往有冠状动脉搭桥术患者；既往有因支架内狭窄于支架内植入支架患者；因冠状动脉慢性完全闭塞植入支架患者；新发非支架部位狭窄程度≥50%者；合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病、严重肝肾功能不全患者；心肌病、先天性心脏病、瓣膜病患者。本研究经山东大学伦理委员会审核批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 ISR诊断方法 术后1年复查冠状动脉造影。取左前斜、右前斜及头脚轴状位投影观察冠状动脉病变，分别对左主干、左前降支、右冠状动脉和左回旋支病变狭窄程度予以准确评价。对于冠状动脉造影记录，安排2名介入医师以独立的方式完成相应诊断，如果诊断存在差异，则安排第3名医生进行相关分析，采用盲法对研究对象的其他数据进行分析处理。ISR定义为靶血管管腔直径狭窄≥50%，包括支架内、距支架边缘≤5 mm的支架两端的冠状动脉。

2 结果

2.1 PCI术后ISR发生情况 冠状动脉造影结果显示，发生ISR 43例，未发生ISR 82例。

2.2 ISR与非ISR患者的临床资料比较 与非ISR患者比较，ISR患者年龄、有高血压及糖尿病史比例、不规律口服抗血小板药物比例、TC、LDL-C、冠状动脉多支病变比例增加(P均<0.01)，因不稳定型心绞痛行PCI比例、前降支植入支架比例、支架直径<3 mm比例、支架长度>20 mm比例增加(P均<0.05)。见表1、2。

表1 ISR与非ISR患者的临床资料(计量资料)比较

2.3 PCI术后发生ISR的影响因素分析结果 将2.2中有统计学意义的指标纳入Logistic回归模型，以是否发生ISR为应变量，以糖尿病史、高血压史、LDL-C、冠状动脉病变支数、支架植入原因、支架位置、支架长度、支架直径、是否规律服用抗血小板药物为自变量，相关赋值见表3。结果显示，糖尿病史、高血压史、LDL-C、多支病变、不稳定型心绞痛、前降支支架、支架长度>20 mm、支架直径<3 mm、未规律服用抗血小板药物是发生ISR的危险因素(P均<0.05)，见表4。

表2 ISR与非ISR患者的临床资料(计数资料)比较[例(%)]

表3 Logistic多因素回归分析模型赋值表

表4 PCI术后发生ISR的多因素分析结果

3 讨论

PCI术是目前治疗冠心病的主要有效的治疗手段，尤其是药物涂层支架极大程度地改善了冠心病患者的疗效和预后。尽管药物涂层支架能显著降低ISR风险，但支架内再狭窄引起的进行性心绞痛或急性心肌梗死等急性心脏病事件风险仍然存在，严重影响PCI术后的疗效[5]。ISR是由生物、机械、技术及与患者自身相关的复杂因素介导形成的内膜增生，会导致靶血管的丢失，增加心脏病事件，因此早期识别及预防ISR尤为重要。关于ISR的发生机制目前尚未完全阐明，通常认为与冠状动脉炎症反应、内皮损伤以及miRNA高表达等因素有关[5]。本研究结果显示，糖尿病史、高血压史、LDL-C、多支病变、不稳定型心绞痛、前降支支架、支架长度>20 mm、支架直径<3 mm、未规律服用抗血小板药物是发生ISR的危险因素。

糖尿病、高血压患者均存在血管病变相对复杂和内皮功能不稳定等问题，因此在PCI术治疗期间，发生冠状动脉内膜撕裂或夹层的可能性更大，促使血小板黏附、凝聚及平滑肌细胞向内膜迁移、增殖，葡萄糖也能直接损害冠状动脉内皮细胞[6]，这些因素均增加ISR发生率。糖代谢失衡激活血管内皮炎症反应，是冠状动脉粥样斑块形成的危险因素，患者支架术后持续血糖控制不佳，将加剧蛋白质糖基化及氧化过程，损伤血管内皮并启动动脉粥样斑块形成，最终导致ISR的发生[7]。高血压是冠心病的危险因素，血压波动或持续高压状态时，血液加速产生对管壁的剪切力，损伤血管内皮细胞，增加ISR发生率，因此高血压患者术后需严格控制血压[8]。有糖尿病或高血压病史的患者，在严格控制血压、血糖的同时，可联合他汀类药物进行调脂、抗炎，以降低ISR风险。

高LDL-C血症是冠心病的重要危险因素，高水平LDL-C激发炎症反应，损伤血管内皮细胞，促进胆固醇在血管壁内的沉积，支架植入术后LDL-C持续升高诱发的炎症状态是造成ISR重要的危险因素[9]。研究发现，在规律服用他汀类药物期间，增加胆固醇摄入与PCI术后ISR风险存在相关性，在药物治疗的同时控制胆固醇摄入可以减少心脏病事件的发生[10]。因此，PCI术后规范用药非常重要。PCI术后强化他汀治疗降低LDL-C水平可以减少新生内膜增生[11]。徐凯等[12]报道了接受PCI术治疗3～6个月之后按规定复查CAG的948例患者，结果显示患者的LDL-C水平与ISR程度显著相关。本研究结果也发现，术后LDL-C水平与ISR相关，提示术后需长期口服调脂药物，严格控制LDL-C至1.8 mmol/L以下。

陈韵岱等[13]认为，前降支开口病变发生ISR的概率显著升高。多项回顾性研究显示，左前降支发生ISR的概率明显高于左回旋支和右冠状动脉。原血管管径较细、冠状动脉病变程度较重者更容易发生ISR[14]。相比单支病变，多支病变可能会增加ISR的发生率，Mercado等[15]研究认为，冠状动脉多支病变是ISR的相关因素之一。本研究结果显示，ISR患者中前降支病变、多支病变比例较非ISR患者增高，提示针对前降支病变或复杂病变，需严格掌握PCI手术指征，采用血管内超声或OCT等血管影像学技术，优化手术方案。

药物涂层支架表面的药物会抑制血管内膜增生，造成冠状动脉内皮修复减慢，因此在PCI术后需要至少口服1年阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛。我国2012年PCI指南[16]中提及，由于并发出血、行其他外科手术、患者(家属)不知情等各类原因而导致的未按医嘱用药的患者，ISR比例明显升高。因此抗血小板药物仍然是治疗冠心病的基石，适当延长双联抗血小板治疗时间可以使因ISR再次支架术后患者获益[17]。本研究结果显示，ISR患者PCI术后不规律口服两联抗血小板药物治疗比例增高，提示PCI术后需规律口服药物，针对高出血风险或药物耐受性差的患者，尽可能避免支架植入。

术者的熟练程度及经验也是影响ISR的因素之一。ISR主要是因为内膜受损，诱发内膜增生，造成管腔随着时间推移而有所丢失。在行PCI术治疗的过程中，无论是球囊扩张给内膜带来的损伤，还是支架产生的机械刺激，均可能给炎症因子施加一种激活效应，诱发局部炎症，进而使平滑肌细胞受到刺激而发生增殖反应，同时也会导致细胞外基质发生一定的沉积，从而造成内膜增厚以及ISR[18]。有研究指出，无论是血管直径还是支架长度，均与ISR有一定的相关性[19，20]。直径较小的动脉适应新生内膜向腔内增殖的能力相对偏弱，较细的血管植入支架后血流速度更慢，接受PCI术后更容易发生ISR[21]。因弥漫性病变需植入多枚支架，支架金属材料与血管壁接触的总面积大，刺激血管内皮增生及斑块形成，增加ISR的风险[22]。本研究发现，支架直径<3 mm、支架长度>20 mm是ISR的危险因素，提示优化PCI的重要性，针对小血管病变或弥漫性病变，应用血管内超声、OCT、FFR能准确识别血管内结构，精准化指导支架置入术，减少支架植入数量，降低ISR的发生率。

综上所述，有高血压史、糖尿病史、LDL-C≥1.8 mmol/L、不稳定型心绞痛、不规律服用抗血小板药物、多支病变、支架位于左前降支、支架直径<3 mm、支架长度>20 mm的冠心病患者行PCI术后易发生ISR。由于本研究为回顾性研究，样本量偏小，且随访时间短，具有一定的局限性，需增加样本量进一步探讨。