替罗非班在进展性脑梗死治疗中的应用效果及对患者血清炎性因子、血小板功能的影响

刘深龙，辛立建，马媛媛，杨辉

(1 沧州市人民医院，河北沧州061000；2 任丘市第二人民医院)

流行病学研究发现，进展性脑梗死(PCI)的发病率可超过484/万人。PCI能导致患者病情短期内进展风险加剧，并增加远期中枢神经系统的并发症[1]。目前临床主要采用扩血管、抗凝、改善脑水肿等方式治疗PCI，这些方法能提高脑组织的血流灌注水平，降低神经细胞的凋亡程度，进而抑制PCI病情进展。但长期随访观察发现，经常规方式治疗后，PCI患者的病情进展率仍然较高，脑功能障碍仍然较为明显[2]。替罗非班是血小板表面糖蛋白GⅡb/Ⅲa的拮抗剂，其能够通过抑制血小板的聚集，降低血小板的活化程度，进而改善局部血管的血流动力学[3,4]。炎性反应在PCI的发生发展中具有重要作用[5]，替罗非班治疗PCI时对患者炎性因子水平是否有影响尚不清楚。2017年1～12月，我们观察了PCI治疗中应用替罗非班的临床效果，并检测了治疗前后血清炎性因子[超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)]及血小板功能(血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p、选择素)变化，旨在进一步探讨替罗非班治疗PCI的临床疗效及可能机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集沧州市人民医院同期收治的PCI患者。纳入标准：①符合中华医学会制定的PCI诊断标准[6]；②年龄≤79岁；③入院后经头颅CT、MRI检查确诊脑梗死及部位；④在我院治疗，未转院。排除标准：①合并肝肾功能疾病；②颅内占位性病变，或有开颅手术史；③精神疾病、认知功能障碍疾病；④具有活动性出血风险的疾病。共选择符合标准患者106例，采用随机数字表法分为观察组和对照组各53例。观察组男35例、女18例，年龄(66.3±6.8)岁，起病至入院时间为(11.9±4.2)h，治疗前神经功能缺损评分(NIHSS)为(20.8±5.2)分，伴有高血压29例、血脂异常18例、冠心病3例、糖尿病10例。对照组男32例、女21例，年龄(65.0±8.0)岁，起病至入院时间为(11.4±3.9)h，治疗前NIHSS为(21.1±4.7)分，伴有高血压32例、血脂异常14例、冠心病2例、糖尿病12例。两组性别、年龄、起病至入院时间、治疗前NIHSS、伴发疾病具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准，患者家属知情同意。

1.2 治疗方法 对照组采用常规治疗措施，包括吸氧、降低颅内压、改善脑血管循环、使用神经营养类药物，必要时给予抗生素预防感染，并及时纠正电解质酸碱平衡紊乱；观察组在对照组治疗基础上联合应用替罗非班(成都新恒创药业)，前30 min以0.4 μg/(kg·min)静脉泵入，之后以0.1 μg/(kg·min)静脉泵入，每隔6～8 h检测血常规及凝血功能，累计使用108 h后停药。

1.3 临床疗效观察方法 分别于治疗前及治疗14 d时，采用NIHSS观察患者神经功能恢复情况；治疗前及治疗3个月时，采用Barthel指数观察患者日常生活活动能力。治疗3个月后，对患者进行改良Rankin量表问卷(MRS)评价预后情况。0级：患者症状完全消失；1级：症状轻微，能完成日常生活和工作；2级：有轻度残疾，不能完成日常工作，但不需要人照料日常生活；3级：中度残疾，日常生活需要帮助，能独立行走；4级：中重度残疾，日常生活需要照料，不能独立行走；5级：需要卧床、大小便失禁，完全需要人看护照料。将0、1、2级判断为预后良好，3、4、5级判断为预后不良。

1.4 血清炎性因子及血小板功能检测方法

1.4.1 hs-CRP、IL-6、IL-8、选择素 采集患者治疗前及治疗14 d时的肘部静脉血4 mL，以1 500 r/min离心15 min，收集上清液。在每个聚苯乙烯板孔中加入上清液0.1 mL，4 ℃孵育过夜；加入PBS洗涤3次，每次3 min；在每个聚苯乙烯板孔中加入选择素、hs-CRP、IL-6、IL-8抗体(1∶800)，37 ℃孵育30 min；加入PBS洗涤3次，每次3 min；每孔加入TMB溶液底物0.1 mL,37 ℃孵育20 min；加入2 mol/L硫酸0.05 mL终止反应，采用DG5033A酶标仪检测OD值，计算各指标水平。

1.4.2 CD62p 将100 μL全血与CD62p-FITC/CD61-perCP-PE抗体常温下放置，孵育30 min；加入红细胞裂解液，PBS洗涤；加入20 μL生理盐水，采用FACS calibur流式细胞仪检测CD62p。

1.4.3 血小板黏附率、血小板聚集率 采集患者治疗前及治疗14 d时的肘部静脉血4 mL，加入枸橼酸钠抗凝；以1 500 r/min离心15 min，收集上清液，采用血小板分析仪检测血小板黏附率、血小板聚集率。

2 结果

2.1 两组治疗前后NIHSS、BI指数、MRS评分比较 两组治疗前后NIHSS、Barthel指数比较见表1。治疗3个月后，观察组MRS评分预后良好率为56.60(30/53)，高于对照组的35.85%(19/53)，差异有统计学意义(χ2=4.592，P=0.032)。

表1 两组治疗前后的NIHSS、Barthel指数比较(分，

2.2 两组治疗前后血小板功能指标比较 见表2。

表2 两组治疗前后血小板功能指标比较

2.3 两组治疗前后血清炎性因子水平比较 见表3。

表3 两组治疗前后血清hs-CRP、IL-6、IL-8水平比较

3 讨论

脑血管内皮细胞的损伤、脑血管的粥样硬化性改变均能促进PCI的发生[7]。长期临床观察发现，PCI患者远期多器官功能衰竭的发生率可超过15%，同时其致残率也明显上升。目前临床采取的常规治疗方式，虽然能在抑制病情进展速度、改善患者临床症状方面发挥作用，但部分单中心的临床回顾性分析研究显示，常规方式治疗后，PCI患者的病死率仍然超过5%，同时其远期恶性脑血管临床结局的发生率仍然维持在较高水平[8，9]。

替罗非班是血小板糖蛋白表面受体拮抗剂，能通过抑制血小板的交联，降低血小板的富集风险；其还能够通过降低血小板膜内ATP的能量代谢利用率，进而降低血小板的激活，避免血小板过度激活导致的脑血管内皮细胞损伤或血栓形成。相关研究认为，替罗非班能够在保护脑血管内皮细胞、降低血小板在内皮下的沉积方面发挥作用，可避免脑血管痉挛，保护损伤的脑组织[10，11]。部分研究者探讨了替罗非班治疗急性脑梗死的临床效果，发现患者血小板富集率或血小板黏附率均明显下降，同时患者的脑功能评分显著上升[5]。

NIHSS是评估患者脑功能损伤程度的指标，而Barthel指数是评估患者日常生活自理能力的指标。本研究结果显示，两组治疗后比较，观察组NIHSS较对照组下降而Barthel指数较对照组升高。提示替罗非班能够显著改善PCI患者的脑功能，并提高其日常生活能力。该作用可能与替罗非班能减轻神经元细胞的损伤凋亡，保护残留的脑组织，进而改善患者的脑功能有关。陈瑜等[12]研究发现，经替罗非班辅助治疗后，PCI患者NHISS可下降15%以上；同时替罗非班的干预时机越早，抗凝治疗越规范，治疗后PCI患者脑功能评分提升越明显。CD62p、选择素能够提高血小板的黏附功能，促进其在脑血管内皮细胞处的黏附和凝集。本研究结果显示，治疗后观察组血小板黏附率、血小板聚集率、CD62p、选择素均低于对照组。这提示替罗非班具有稳定血小板功能或凝血功能的作用，能够避免继发性血栓形成，还能改善局部脑血管的痉挛和缺血程度，进而有利于损伤脑组织细胞的修复。研究表明，hs-CRP、IL-6、IL-8是评估体内炎症反应的重要指标。其水平上升能够加剧炎症反应的激活程度，促进神经鞘膜组织的破坏。本研究结果显示，治疗后观察组血清hs-CRP、IL-6、IL-8均低于对照组，提示替罗非班能够抑制体内的炎症反应。替罗非班对于炎症反应抑制的机制可能与下列原因有关[13～15]：①替罗非班能够降低脑组织的缺血缺氧性损伤程度，避免过度神经元细胞裂解诱导的炎症因子的富集；②替罗非班能够降低血小板的凝集程度，进而避免脑血管进一步病变诱导的炎症细胞富集或者炎症因子释放。本研究发现，观察组预后良好率高于对照组，提示替罗非班能够进一步改善脑梗死患者的临床预后。

综上所述，PCI治疗中应用替罗非班，能够抑制血小板富集，稳定体内的炎症反应，进而提高脑功能及日常生活能，并显著改善预后。今后，我们将继续探讨替罗非班临床应用的安全性。