代谢综合征与高尿酸血症发病关系的前瞻性队列分析

宋嘉铌，张愿，陈晨，张凯，魏凤江，冯淑芝，王耀刚，李卫东

(1天津医科大学，天津300070；2天津医科大学总医院)

代谢综合征(MS)是以中心性肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、糖耐量下降或血糖升高(2型糖尿病)为主要特征的一个症候群。MS是糖尿病、心血管疾病、认知功能障碍等疾病的危险因素，可引起全因死亡率的上升，并且由于形体肥胖，MS患者易产生自卑、自闭等心理障碍。尿酸(UA)是人类嘌呤化合物的终末代谢产物，具有清除氧自由基和保护红细胞膜不被脂质氧化的作用。血UA水平在体内受到精细调节保持相对稳定，而嘌呤代谢紊乱和(或)UA排泄障碍则导致高尿酸血症(HUA)。动物实验表明，胰岛素抵抗是HUA的独立风险因素[1]。以往研究证实，HUA可导致MS的发生[2～4]。但我们在队列研究中发现，有些患者HUA的发生晚于MS，且血UA与糖化血红蛋白(HbA1c)的动态偶联[5]，提示MS也可能导致HUA的发生。本研究通过前瞻性队列研究，分析MS对HUA发病的影响，旨在为MS和HUA的防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014～2017年连续4年在天津医科大学总医院进行健康体检者4 510例，男3 330例、女1 180例，年龄35～95(63.84±14.07)岁。其中MS 719例(MS组)，非MS 3 791例(非MS组)。MS的诊断采用中华医学会糖尿病分会建议的标准[3]，即具备以下4项中的3项或全部：①超重：BMI≥25.0 kg/m2；②高血糖：空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2 h PG)≥7.8 mmol/L和(或)已确诊为糖尿病并治疗者；③高血压：收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg和(或)已确诊为高血压并进行治疗者；④血脂异常：甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L和(或)HDL-C<0.9 mmol/L(男)或1.0 mmol/L(女)。排除基线已患HUA者；基线或随访期间MS组分重要指标、血UA指标缺失者；随访期间失访者。本研究经天津医科大学伦理学委员会审查批准，调查对象均签署知情同意书。

1.2 调查方法 采用前瞻性队列研究，于2014～2017年每年对入选者进行如下检查：①一般体格检查：记录年龄、性别、身高、体质量，计算体质量指数(BMI)；使用水银柱式血压计测量血压，连测3次取平均值。②实验室检查：采集清晨空腹静脉血3～5 mL，采用酶法检测血清空腹血糖(FPG)、HbA1c、TG、总胆固醇(TC)、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、UA、尿素(BUN)、肌酐(Cr)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)。

1.3 HUA的诊断标准 血UA水平男性≥420 μmol/L，女性≥360 μmol/L，并排除患有可引起血UA继发性升高的各种疾病，排除使用各种影响UA代谢的药物。

2 结果

2.1 MS组与非MS组的基线资料比较 MS组男621例、女98例，非MS组男2 709例、女1 082例，两组性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。MS组年龄、BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、TG、UA、Cr、ALT均高于非MS组，HDL-C低于非MS组(P均<0.001)。见表1。

表1 MS组与非MS组的基线资料比较

2.2 HUA新发情况 2015、2016、2017年新发HUA分别为306、188、159例，共653例，累积发病率为14.5%。新发HUA患者中，男497例、女156例，男性和女性的累计发病率分别为14.9%、13.2%；男女发病率比较差异无统计学意义(χ2=2.04，P=0.15)。与未发生HUA者相比，发生HUA者基线超重、高血压、血脂异常的发生率升高(P均<0.001)。见表2。

表2 发生HUA者与未发生HUA者基线MS组分的发生率比较(%)

2.3 MS对新发HUA影响的多因素COX风险比例回归分析结果 以MS组与非MS组基线资料比较中差异有统计学意义的变量作为多因素调整变量的依据。模型1为单因素分析，模型2调整性别及年龄，模型3在模型2的基础上进一步校正Cr、BUN和UA。经多因素调整后，与非MS组相比，MS组新发HUA的HR值为1.28、95%CI为1.06～1.54(P<0.001)，提示MS是HUA的风险因素。见表3。

表3 MS对新发HUA影响的多因素COX风险比例回归分析结果

2.4 MS组分数对新发HUA影响的多因素COX风险比例回归分析结果 根据MS诊断标准的项数划分MS组分数，具备0项组分数为0，具备1项组分数为1，以此类推。将MS组分数为1、2、3、4各组分别与MS组分数为0组比较，随着MS组分数的增加，模型1新发HUA的HR值逐渐增大，差异均有统计学意义(P均<0.001)。模型2新发HUA的HR值随着MS组分数的增加逐渐增大的趋势与模型1一致。模型3新发HUA的HR值随着MS组分数的增加逐渐增大的趋势依然存在，在模型3中，组分数为2、3、4的HR值差异有统计学意义(P均<0.05)。三个模型均显示，包含的MS组分数越多，HUA发生的危险性越大。见表4。

表4 MS组分数对新发HUA影响的多因素COX风险比例回归分析结果

3 讨论

随着经济发展,饮食结构及环境因素的改变，HUA的患病率呈快速上升趋势，据保守估计我国目前约有1.2亿HUA患者。HUA是症状性痛风的主要危险因素[6]，可导致包括痛风、肾损害、关节炎在内的多种疾病。HUA在痛风、MS、冠状动脉疾病、2型糖尿病等多种疾病发生发展过程中均有重要作用[7～9]。MS以中心性肥胖、胰岛素抵抗、高血压、低HDL-C、高甘油三酯血症、糖耐量下降或2型糖尿病为主要特征，这些异常也是高胰岛素血症和HUA患者的特征。MS与HUA都是心血管疾病的危险因素，二者之间的关系也受到越来越多的关注。已有研究证实，HUA是MS的独立风险因素。Yuan等[10]的一项前瞻性Meta分析显示，血UA水平每升高59.48 μmol/L，MS的发生风险升高1.30倍(95%CI为1.22～1.38)。Nejatinamini等[11]对2011年在伊朗德黑兰某公立医院就诊的105例30～49岁患者进行病例对照研究，经多元Logistic回归分析显示，血清UA水平每升高1 mg/dL，MS风险约增加2倍(OR=2.11，95%CI为1.30～3.41)。因此有学者主张将血UA水平纳入MS的诊断标准中。

虽然MS及其组分与HUA存在相关，但MS能否引起HUA的研究少见。我们前期的队列研究观察到，部分患者HUA的发生晚于MS，提示MS可能是HUA的风险因素。因此，我们选取2014～2017年在天津医科大学总医院进行体检的4 510例人群作为研究队列，选取基线血UA正常的个体进行前瞻性队列研究，以3年后是否患HUA为终点事件，采用多因素COX风险比例回归模型分析MS及其组分对新发HUA的影响。

目前，已有研究分别揭示了MS中各独立组分与HUA的关系。有研究显示，肥胖与HUA关系密切[12]。内脏脂肪成分具有代谢活性，它调节许多脂肪细胞因子，如瘦素和脂联素，这些细胞因子与胰岛素抵抗有关[13]。而胰岛素抵抗或高胰岛素血症会增加肾小管对钠和UA的再吸收，减少尿中UA的排泄，从而导致HUA[14]。一些学者也已经提出血脂紊乱与UA分泌过剩有关的机制。内脏脂肪积累的增加会在门静脉中提供过量的游离脂肪酸，加速极低密度脂蛋白的过度生产，从而加速戊糖磷酸途径中NADPH产生的新嘌呤合成，增加UA的产生[15]。高甘油三酯水平是HUA的重要独立风险因素亦被证实[16]。此外，相关研究表明，高血压与血UA水平显著相关[3]。高血压患者肾内动脉硬化，引起肾血流下降，从而导致近曲小管对UA重吸收增加；高血压也会导致微血管病变，使局部乳酸增加，从而竞争性抑制肾小管排泄UA，血UA升高[17]。还有研究结果表明，男性、超重或肥胖、高血压、低HDL-C和高TG均为HUA的独立危险因素[18]。

不同于以往单独组分的研究，本研究直接分析MS与HUA之间的关系。研究结果显示，MS是HUA的风险因素。已有大量研究表明HUA是MS的风险因素，我们的队列研究显示MS同时也是HUA的风险因素。出现这种现象的机制尚未完全明确，但可能与葡萄糖-UA的偶联转运有关。诸多研究显示，肾小管中两个己糖-UA转运子SLC2A9和ABCG2的基因多态性与HUA相关[19～21]。本课题组的前期研究发现，血UA水平在不同血糖水平的个体中与糖化血红蛋白存在动态偶联[5]。而对于肾功能受损的个体，血UA与血糖的相关性消失，也提示葡萄糖-UA偶联可能依赖于肾近端小管的己糖-UA转运体。这表明与血糖调节一样，血UA可以通过肾UA-己糖转运子精确调节。MS的病理基础是胰岛素抵抗，我们推测，随着胰岛素抵抗或糖尿病病程的持续，直接影响肾近端小管的己糖-UA转运体转运功能，从而导致HUA的发生。

我们的队列研究结果发现，MS各组分指标与HUA的发生密切相关，MS是HUA发生的独立风险因子和预测指标，这为两种(类)疾病发病的因果关系提供了新的解读。由于本研究的研究对象是基于体检队列，相对于社区队列研究结果可能存在一定的偏倚，此结果还需进行多中心、长周期的前瞻性队列研究来进一步验证。