数据挖掘技术在中医特色方药治疗眼科疾病文献研究中的应用Δ

魏春秀，李敬华，夏秋芳

(中国中医科学院眼科医院眼科，北京 100040)

调查结果显示，我国是全世界盲人最多的国家，预计到2020年我国盲人数将增加4倍，因此，我国预防或治疗眼部疾病的需求十分迫切[1]。上古时期，祖国眼科即已现萌芽，此后经历了一段漫长而原始的“一症一药”及对症治疗眼疾的年代。医圣张仲景所著《伤寒杂病论》中，有70多条论及眼部病症，记载眼病40余种，这为眼科临床应用全身辨证和经方治疗奠定了理论基础。至宋元时期，中医眼科成为独立学科，认为眼是人体重要器官，其生理和病理过程都与全身各器官有着密切联系，并拥有独特的基础理论——五轮学说与八廓学说[2]。中医眼科病分内障眼病、外障眼病两大类。《傅氏眼科审视瑶函》(卷二)强调：“内障有内障之症，外障有外障之症。必辨其为何症，所中所伤之浅深，果在何轮何廓，辨之明而后治之当。”既往有文献对内障眼病、外障眼病用药规律进行了探讨，但多属个人经验总结。本研究拟筛选中医眼科古籍文献、临床名老中医处方，通过数据挖掘，进一步明确中医特色方药治疗眼科疾病的用药配伍规律，以期为搭建中医眼科文献及名老中医方剂数据库、临床诊疗决策提供依据。

1 方剂来源与方法

1.1 古籍文献筛选

经过专家咨询法，制订古籍文献、书目的选取标准。(1)经典性：选取中医眼科相关古籍的经典著作，具有一定影响力，并且应用广泛。(2)代表性：所选的古籍书目具有学术代表性，能够反映眼科古籍的学术特点和发展过程。(3)全面性：所选眼科古籍力求能够全面涵盖和反映眼科相关知识。根据古籍书目选取标准，选取中医眼科古籍文献30本/部，包括《中医眼科学》[3]《中医眼科全书》[4]《秘传眼科龙木论》[5]《千金要方》[6]《审视瑶函》[7]《银海精微》[8]《原机启微》[9]《明目神验方》[10]《目经大成》[11]《银海指南》[12]《秘授眼科》[13]《眼科金镜》[14]《证治准绳》[15]《景岳全书》[16]《普济方》[17]《医宗金鉴》[18]《眼科阐微》[19]《眼科临症笔记》[20]《眼科临症录》[21]《眼科证治经验》[22]《韦文贵眼科经验选》[23]《中医眼科历代方剂汇编》[24]《中西医结合眼底病学》[25]《眼科菁华录》[26]《中西眼科汇通》[27]《中医眼科临床研究》[28]《眼科探骊》[29]《陈溪南眼科经验》[30]《张皆春眼科证治》[31]和《中医眼科临床手册》[32]。选取处方数量≥500首，对收集到的重复方进行重复计数收入，对异名方、方剂中的异名药物及异名主治病证等做统一规范化处理。

1.2 中医眼科名家处方方剂筛选

以《中医眼科学》(9版)中疾病诊断名称为依据，运用信息技术，按照关键词提取原则，通过计算机检索2015年3月至2018年3月中国生物文献数据库、中国学术期刊全文数据库中市级以上中医医院眼科名老中医中药方剂≥500首。方剂纳入标准：(1)处方为三级甲等眼科专科医院认定的合格处方，处方中的中药符合《中华人民共和国药典》(2015年版)[33]、《中药大辞典》[34]等中医药典籍中的规范名称；(2)方剂对应疾病、症状、证型和中药组成等内容全面；(3)同一中医类似治疗方案的处方只取1首纳入。

1.3 方剂数据分析挖掘

为充分体现各方剂作用频次、范围，提高统计全面性和实用性，以《中医眼科历代方剂汇编》[24]与《中华人民共和国药典》(2015年版)[33]为主要依据，对收集到的方药中的重复方进行重复计数收入，对异名方、方剂中涉及的异名药物、方剂中涉及的异名主治病证及错别字等进行清理和统一规范化处理。通过频数统计、关联法则和复杂系统熵聚类等数据挖掘方法，对中医眼科古籍文献及中医眼科名老中医方剂进行挖掘分析，依据疾病、症状和证型等条件进行中药药对、药团和药组关联分析，挖掘出古籍文献及名老中医临床方药中最常使用的药对、药团和药组，将挖掘结果进行分类统计，将原数据分为一般信息、方剂组成信息和药物归类信息3类，由专人录入Excel软件，建立方剂基本信息表。利用计算机软件，锁定方剂药物成分作为文本数据的相关知识单元做频次与排序分析。

1.4 数据的统计分析

根据研究目的及最终统计要求，将方剂的3类基本信息表导入Bibexcel软件中，各表之间通过关联建立联系，并对关键词(各方剂药物名)及两两药物间在同一数据源(同一方剂)中共现频次(药对)进行统计。在此统计结果的基础上，根据经验及统计学要求，选取一定频次数之内的药物及相对应的方剂转换为01矩阵录入至Matlab软件，使用穷举规则进行关联分析并对输出结果进行降序排列。

2 结果

2.1 方剂一般情况

在30本/部古籍文献及近期中医眼科名家处方中，共筛选治疗眼科疾病方剂1 086首，包括内服方928首(占85.45%)，外用方158首(占14.55%)；方剂种类为10种，以汤剂(占43.55%)、冲剂(占24.49%)居多，还包括散剂、丸剂、丹剂、膏剂、糖浆剂、洗剂、酒剂及食法，见表1。1 086首方剂涉及中药473味，每剂中药味数<10味(428首，占39.41%)、10～15味(473首，占43.55%)的方剂较多，每剂中药味数>15味的方剂较少(185首，占17.03%)。

表1 1 086首方剂的种类分布Tab 1 Distribution of categories of 1 086 prescriptions

2.2 方剂对应眼科疾病分布

1 086首方剂中，外障眼病方剂541首(占49.82%)，内障眼病方剂545首(50.18%)。外障眼病主要包括角膜溃疡(花翳白陷)、病毒性角膜炎(天行赤眼)、慢性泪囊炎、翼状胬肉、结角膜炎(聚星障)及眼外肌麻痹等；内障眼病主要包括视神经萎缩、糖尿病性视网膜病变(视瞻昏渺)、视网膜色素变性、青光眼(绿风内障)、老年性白内障、玻璃体出血、视网膜静脉周围炎(络损暴盲)、视网膜中央静脉阻塞(视瞻昏渺)、葡萄膜炎(狐惑病)及黄斑变性(视瞻昏渺)等。

2.3 外障眼病方剂用药分析

按药物功效对处方类别进行统计，外障眼病方剂用药以寒凉药、温热药为主(分别占62.11%、35.67%)，涉及26类药物，出现频次数排名居前10位的依次为补气药、发散风寒药、清热凉血药、发散风热药、清热泻火药、清热解毒药、活血化瘀药、利水渗湿药、平肝息风药及清热燥湿药，见表2。鉴于具有促渗作用的冰片、麝香等开窍药及铅丹、蜂蜜等作为膏剂基质常一并加入，且乳香、没药和硼砂因特殊作用出现频次过高，可影响药对分析故不纳入统计范围(余下分析也遵循此原则)。方剂中出现频次数排序居前20位的药对中，以清热泻火药配伍收湿敛疮药、清热泻火药配伍拔毒生肌药和清热泻火药配伍疏风解表药居多，与用药类别的出现频次数统计结果大体一致；另外，还有防风配伍当归等祛风解表药配伍活血化瘀药的药对等，见表3。

表2 外障眼病方剂的用药类别分布Tab 2 Distribution of medication categories of prescriptions for external oculopathy

表3 外障眼病方剂中出现频次数排序居前20位的药对Tab 3 Top 20 drug compatibility sorted by frequency in prescriptions for external oculopathy

2.4 内障眼病方剂用药分析

按药物功效对处方类别进行统计，内障眼病方剂用药以温热药、寒凉药为主(分别占35.23%、24.58%)，涉及26类药物，其中活血化瘀药出现频次数最高，其次为补气药、清热凉血药、补血药及补阴药等，见表4。内障眼病方剂中出现频次数排序居前20位的药对中，以活血化瘀药配伍补气药、活血化瘀药配伍补血药和活血化瘀药配伍补阴药居多，与用药类别出现频次数统计结果大体一致；另外，还有黄连配伍当归等清热泻火药配伍补血药的药对等，见表5。

表4 内障眼病方剂的用药类别分布Tab 4 Distribution of medication categories of prescriptions for internal oculopathy

表5 内障眼病方剂中出现频次数排序居前20位的药对Tab 5 Top 20 drug compatibility sorted by frequency in prescriptions for internal oculopathy

3 讨论

“医门十三科，独眼科最难”。中医精髓在于“整体观念”与“辨证论治”，而事实上，对于临床中医而言，最棘手的莫过于眼科症状、体征通常限定于眼睛局部，极少见全身表现，想要遵循“整体观念”时，往往没有全身症状作为依据，甚至根本无法从全身疾病考虑；同时，若眼科中医师想要遵循“辨证论治”时，通常可发现证候不突出，仅能总结出“畏光”“视力减退”及“眼痛”等，且对于神志、面色、呼吸、饮食、大小便、舌象及脉象等方面进行诊断往往无任何异常，几乎难以与中医传统的辨证体系紧密联系，陷入了“无证可辨”的尴尬境地[35]。但中医眼科医师又必须开出有效处方，因此，需找到一定的解决办法。中药治疗眼科疾病历史悠久，寻根问祖(从中医古籍文献中找出处、找良方)或从当代眼科名家的医案中找线索被认为是较为可行的办法[36]。中医眼科由于其自身的特点，传统研究方法已无法适应或满足中医眼科辨证论治的相关研究及要求，数据挖掘技术有望为中医眼科开辟新的应用前景。数据挖掘是从大量数据中抽取潜在的、有价值的知识(模型或规则)的过程，目前关于中医眼科数据挖掘的报道不多见。

本研究从30本/部中医眼科古籍文献及近3年临床眼科名老中医处方中各筛选出至少500首方剂进行整理，借助计算机软软件，通过频数分析、穷举算法分析，共筛选出眼科疾病方剂1 086首，包括内服方928首、外用方158首；方剂种类为10种，以汤剂、冲剂居多；涉及中药473味，单剂用药味数主要集中于<10、10～15味，>15味药物的方剂较少。可见，治疗眼科疾病的中药特色方剂用法多样，种类全面，涉及药物丰富。中医眼科将眼病分为外障眼病、内障眼病两大类，主要通过辨内外障症候，来确定疾病的病位病因，继而明确治则治法。既往文献报道报道，外障眼病以外邪居多，其中以风热侵袭眼睑最为常见，风热壅滞，又可形成毒邪，毒邪蕴积，又可蓄腐成脓，形成眼睑脓毒疾患[37]。本次文献挖掘分析结果显示，541首外障眼病方剂涉及26类药物，以寒凉药、温热药为主，出现频次数排序靠前的依次为补气药、发散风寒药、清热凉血药、发散风热药、清热泻火药、清热解毒药和活血化瘀药等。例如，《目睛大成》中载“麻黄汤”，以麻黄、桂枝发散风寒，以治疗风寒外束足太阳膀胱经造成的头痛目痛；《秘传眼科龙木论》中强调清热药对于治疗眼科热性疾病必不可少，如黄连、黄芩、桅子、知母、夏枯草、龙胆草、草决明、谷精草、金银花和玄参等；《韦文贵眼科经验选》中常用苦寒之性的黄芩、夏枯草、桅子和甘寒的草决明、谷精草，以发散风寒或发散风热、解除表证。方剂中出现频次数排序居前20位的常用药对中，以清热泻火药配伍收湿敛疮药、清热泻火药配伍拔毒生肌药和清热泻火药配伍疏风解表药居多，与用药类别出现频次数统计结果大体一致；还有祛风解表药配伍活血化瘀药等药对，对外感风邪、郁闭经络、凝滞气血所致外障眼病的疗效显著。另外，外障眼病外用方中，矿物类药物较为常见，常用疗效显著且无毒的炉甘石、硼砂；对于拔毒生肌之品，多偏用毒性较轻的轻粉、硇砂，且通常先需炮制、用量少，如《原机启微》中的“磨障灵光膏”及《审视瑶函》中的“卷帘散”等，可见医家在眼病外治矿物类药物选取上充分考虑了“眼为精明之府”，多采取谨慎态度。对于内障眼病，545首中药方剂涉及26类药物，以温热药、寒凉药为主，与外障眼病类似。《审视瑶函》云：“目为窍至高，火性向上，最易从窍出”，认为风、火二邪为外障眼病所害为多；而《证治准绳·杂病·七窍门》阐述内障眼病为“目形类丸，瞳神居中而独前，………乃先天之气所生，后天之气所成，阴阳之妙蕴，水火之精华，血养水，水养膏，膏护瞳神，气为运用，神则维持”，认为明瞳神为眼视物的核心角色，当体内、外风邪、火邪等入侵，可导致机体阴阳失衡，脏腑经络功能失调，精气血和津液运行失常，最终发病。以上提示，内障眼病与外障眼病在病因上可能存在相通之处。内障眼病方剂用药中，活血化瘀药最为多用，其次为补气药、清热凉血药、补血药及补阴药等。《眼科证治经验》中指出，内障眼病多与气机郁滞，难以输布津液，凝聚成痰，痰结血瘀有关；因肝气郁结，郁久化火，火性上炎，炼液为痰，痰热互结凝聚；或素体阴虚，水不涵木，肝阳上亢也可致病。中医名家庞赞襄教授有多种治疗内障眼病的方剂，多用补气药(甘草、人参、黄茂、白术、山药及白扁豆等)和补血药(当归、熟地、白芍、阿胶、首乌及储实子等)；其名经验方“清肝解郁益阴渗湿汤”由银柴胡、白菊花、蝉蜕、羌活及防风等13味中药组成，具有清肝解郁、健脾燥湿和益阴养肝之功效[38]。此外，方剂常用药对分析结果显示，出现频次数较高的为活血化瘀药配伍补气药、活血化瘀药配伍补血药和活血化瘀药配伍补阴药，与用药类别出现频次数统计结果大体一致。例如，牡丹皮配伍赤芍，前者活血化瘀通经，后者祛瘀行滞；浙贝母配伍土贝母，前者清热散结，后者清热消肿拔毒；紫草配伍赤芍，前者清润凉血，后者解血分热毒等。

本次数据挖掘结果表明，中医眼科古籍文献方剂及眼科名老中医处方治疗外障眼病、内障眼病用药广泛，总体上均以寒凉药、温热药为主，但外障眼病、内障眼病的具体用药方法、药对明显不同，其与现代药理如促渗、增黏等作用的关系尚未进行探讨，有待补充。但总体上，中医眼科古籍文献方剂及眼科名老中医处方中的组方思路均可为今后中医治疗眼科疾病提供借鉴。