抗甲状腺功能亢进症药物致胰岛素自身免疫综合征流行病学分析*

王梦雷，余舒乐，宋昌龙，陈红斗

(徐州医科大学附属宿迁医院药学部，宿迁 223800)

胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)是以低血糖为主要临床症状的一种由胰岛素结合自身抗体所导致的罕见疾病[1]。自1972年该病被报道以来，中国相关病例的报道也逐渐增多，但其发病原理研究仍在进行中。中国地区IAS主要以弥漫性毒性甲状腺肿应用巯基药物后发病为主[2]。目前研究认为，含巯基的药物可使内源性胰岛素分子双硫键裂解，导致某些自身抗原暴露，从而引发自身免疫反应，产生胰岛素自身抗体(insulin autoantibody，IAA)。IAA可逆性结合大量胰岛素，形成无生物活性复合物，但当该复合物解离时，大量胰岛素被释放出来，引起血糖急剧下降，导致低血糖[3]。关于抗甲状腺功能亢进症(甲亢)药物引发IAS的流行病学研究笔者尚未见报道。笔者统计了近20年来中国甲亢药物治疗后发生IAS的报道病例，对其药物流行病学进行分析，以期阐明特征，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 从中国医院数字图书馆(CHKD)全文期刊数据库搜集1996年1月—2016年12月学术期刊报道的甲亢继发IAS个案报道，关键词为“甲状腺功能亢进症/Graves病”“胰岛素自身免疫综合征”，符合要求个案共计102例。纳入标准：患者符合IAS诊断标准，即在未使用外源性胰岛素情况下检测出高浓度血免疫活性胰岛素和高效价胰岛素自身抗体，引发自发性低血糖。排除标准：存在其他导致低血糖的疾病者。

1.2研究方法 采用描述流行病学分析方法对病例性别、年龄、甲亢用药情况、低血糖后治疗方案进行分析，数据采用Excel2007版软件进行整理统计。

2 结果

2.1性别年龄分布及特征 按患者性别与不同年龄段进行统计，结果见图1。

由图1结可知，本病患者多发生在>20～50岁(占发病总人数的74.5%)，其中女性60.78%，尤其在该病的高发年龄段，女性占比高达73.7%。数据显示，女性患者占比高，但参考其基础疾病甲亢的流行病学调查结果[4]，甲亢患者女性占76.03%，所以女性患者占比高的原因主要是由其基础疾病例数较高而引起，并不能说明女性患者更容易发生IAS。所以，IAS的发病率与性别无关。

图1 甲亢合并IAS患者性别与年龄分布

2.2引发IAS的甲亢药物种类及占比 按用药种类统计，分为只用甲巯咪唑的甲巯咪唑(MMI)组、只用丙硫氧嘧啶的丙硫氧嘧啶(PTU)组、二种药物都使用的混合(MIX)组及其他药物组4种类型。统计结果见表1。有8例患者用药史不明确，未计入。

表1 不同用药种类统计

n=102

由表1可知，引起本病主要药物为甲巯咪唑，占总例数78.43%，丙硫氧嘧啶为3.92%。二种药物均使用的病例则无法判断哪种药物为诱发IAS作用，或者为二者均起到诱因作用。

2.3再次使用MMI引发IAS的疗程特征分析 MMI组有20例患者低血糖症状是在甲亢复发后再次使用甲巯咪唑后出现，说明首次使用甲巯咪唑未发生IAS的患者，再次使用该药仍有可能发生IAS。针对患者用药疗程进行统计，结果见表2。

表2中，首次用药疗程10～180 d，两次治疗间隔1～36个月，再次用药至出现IAS的时间7～30 d。对首次用药疗程与再次用药疗程进行对比可以发现，再次用药疗程小于或等于首次用药疗程。

2.4甲亢药物引发IAS病例的后续药物治疗方案分析 根据发生低血糖后不同治疗方案进行分组统计，停止使用抗甲亢药物52例，占总例数的50.98%；更换MMI为PTU共计36例，占总例数的35.29%；治疗方案不明共计14例。3组低血糖症状经治疗后均缓解。从治疗方案中可知，86.27%病例采取停止或更换抗甲亢药物，并取得了很好的疗效。所以，停止或更换抗甲亢药物是治疗IAS的前提。

表2 再次使用甲巯咪唑出现低血糖症状患者的用药疗程

首次用药疗程/d间隔时间/个月再次用药疗程/d例数401030260152021801720360101431036711201304301152205202603301

3 讨论

3.1再次使用MMI发生IAS的时间等于或小于首次使用MMI的原理探索 表2中反映出再次应用MMI治疗后发生IAS的时间短于或等于首次使用MMI的时间。针对其中的可能原因，笔者搜集了相关的研究资料，认为主要与以下3点相关：①只有高滴度IAA才会引发低血糖。有研究发现[5-6]，使用巯基药物的部分患者体内发现了IAA，但不一定出现低血糖症状。在此基础上，鲁扬等[7]对IAA的滴度进行了量化研究，发现IAA滴度<5%的患者均无症状，而IAA滴度>30%患者则出现低血糖症状。所以，可以认为第一次使用甲巯咪唑的患者体内未出现IAA，或者出现了IAA，但滴度未达到引发低血糖的程度。②疾病是患者体内出现IAA的原因之一。有研究显示[7]，3例患者前12周使用甲巯咪唑未测出IAA，但在用药24周后测出IAA。如果是药物引起患者体内出现IAA，则应当在用药的前12周内即可检测出IAA，但实验结果并非如此。停止使用诱发IAS药物后80%患者可在1～3个月内自愈，而表2中，大部分患者的停药时间均超过3个月，有的甚至达36个月。所以，可以推测患者体内出现IAA的原因不能单一地认为是药物所致，疾病导致的机体病理变化也应当是其中的原因[8-10]。在71例IAS的回顾性分析中也发现21例患者无用药史[11]，说明药物在IAS发病中的作用并不是主要的或必要的。③随着疾病病程的延长，患者体内出现IAA，且IAA滴度随病程延长不断升高。研究显示[7]，在相同用药条件下，12周未测出IAA，而24周后测出IAA。这一推论也可以解释为什么“再次使用甲巯咪唑诱发IAS的时间短于或等于首次使用甲巯咪唑的疗程”，因为再次使用甲巯咪唑时，患者体内的IAA已经存在，或者IAA的滴度已经比第一次用药时增高。

3.2低血糖治疗方案选择 IAS治疗主要是停止使用诱发药物，给予少量、多餐、低糖、高蛋白和高纤维饮食，反复低血糖者可给予糖皮质激素[12-14]。本研究中50.98%患者停止使用任何抗甲亢药物，反复发作的低血糖患者加用糖皮质激素，35.29%患者将甲巯咪唑更换为丙硫氧嘧啶后患者低血糖症状也出现了好转，占所有病例的35.29%。所以在甲巯咪唑引起的IAS病例中，部分患者仍可尝试使用丙硫氧嘧啶进行甲亢治疗[15-16]。

本研究回顾性分析了近20年内使用抗甲状腺药物的甲亢患者发生IAS的流行病学相关特征，结合国内外研究结果推测甲亢会使部分患者体内IAA滴度不断升高。这提醒临床医师在诊疗过程中注意，部分甲亢患者的IAS发病概率可能随着病程延长或病情控制不佳而升高。