芪苈强心胶囊对地高辛血药浓度的影响*

叶小春，黄鹤归，张耕

(武汉市第一医院药学部，武汉 430022)

地高辛是从毛花洋地黄中提纯制得的中效强心苷，用于治疗心功能不全及室上性心动过速、心房颤动等[1]。芪苈强心胶囊是由黄芪、人参、香加皮、桂枝等11味中药组成的复方中成药，具有益气温阳、活血通络、利水消肿等功效，临床用于治疗充血性心力衰竭等[2-3]。已有地高辛与芪苈强心胶囊联合应用治疗难治性心力衰竭的临床研究[4]，但其临床有效性及安全性尚无系统评价，且有报道显示芪苈强心胶囊含有洋地黄苷。地高辛发挥治疗作用的血药浓度范围为0.5～2.0 ng·mL-1，<0.5 ng·mL-1治疗效果欠佳，>2.0 ng·mL-1易出现洋地黄中毒。笔者在本文对我院2016—2017年地高辛联合芪苈强心胶囊治疗心力衰竭患者资料进行统计，对患者血地高辛浓度进行分析，以期为地高辛联合芪苈强心胶囊治疗心力衰竭提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 统计我院2016年1月—2017年12月收治的心力衰竭患者病历，筛选出进行过地高辛血药浓度检测的患者病历，共381例次。患者主要分布在心血管内科和老年科。患者心功能分级按纽约心脏病协会心衰程度分级 (cardiac function classification of NYHA，NYHA)标准均为Ⅰ～Ⅳ级，均给予心力衰竭金三角方案[5]和利尿药，均给予地高辛(0.125 mg，po，qd)，其中部分患者合用芪苈强心胶囊。

1.2地高辛血浆浓度测定方法 采用均相酶放大免疫检测技术，按照Viva-E全自动生化分析仪操作要求测定，试剂盒由西门子公司提供(批号：4H019UL-H1，4H019UL-H2，4H019UL-J2)，地高辛质控液由伯乐生命医学产品有限公司提供(批号：57333，57331)。所有患者连续服用地高辛5～7 d后，下次服用地高辛前30 min采血测定地高辛浓度，若出现类似洋地黄中毒症状，则随时采血测地高辛浓度。

1.3不良反应判断依据 服药过程中如出现消化系统症状(恶心、呕吐、厌食等)，中枢神经系统症状(头晕、视觉障碍、黄视、绿视)，心律失常(房性及室性心律失常、房室传导阻滞)等，且排除其他原因所致不适，经停用或减量地高辛及芪苈强心胶囊，上述症状消失或减轻，则认定为药品不良反应。

1.4统计学方法 采用SPSS 22.0版统计软件处理数据，血药浓度资料比较采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1药物不良反应临床表现 在监测的381 例次患者中，发生中毒反应15例次(3.94%)，其中合用芪苈强心胶囊者9例次。不良反应表现为黄视3例次，恶心、呕吐、厌食等消化道反应6例次，频发室性期前收缩、心律加快6例次。其中6例次致心律失常患者均联用芪苈强心胶囊。大部分不良反应(12例次，80.00%) 在服药1 周内发生，3 例次患者1周后出现。

2.2地高辛血浆浓度监测结果 在监测的381例患者中，血地高辛浓度<0.5 ng·mL-169例次(18.11%)，0.5～2.0 ng·mL-1234例次(61.42%)，>2.0 ng·mL-178例次(20.47%)，联合芪苈强心胶囊地高辛浓度为>2.0 ng·mL-130例次(7.87%)。联合应用地高辛与芪苈强心胶囊的患者血药浓度与不联用芪苈强心胶囊患者的平均血药浓度统计结果见表1。不同年龄组患者地高辛平均血药浓度结果见表2，不同性别组间地高辛平均血药浓度结果见表3。

3 讨论

3.1地高辛与血地高辛浓度之间的关系 地高辛抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP 酶，使细胞内Ca2+水平升高，从而发挥正性肌力作用，同时具有负性频率、负性传导作用，是目前治疗心房颤动和慢性心力衰竭的常用药物[1]，与其他正性肌力药物相比，地高辛可显著减轻心力衰竭患者症状恶化，降低住院率，地高辛治疗范围较窄，在怀疑地高辛中毒时需对其血药浓度进行监测，以作为判断地高辛中毒的重要指标，尤其对于慢性肾衰竭和体内电解质紊乱的患者。目前临床地高辛治疗血药浓度范围0.5～2.0 ng·mL-1，低于0.5 ng·mL-1治效果欠佳，高于2.0 ng·mL-1易出现中毒。影响其血压浓度的因素极多，主要是给药剂量、患者年龄、肾功能以及合并用药[6]。芪苈强心胶囊对血地高辛浓度影响的报道较少见，李琳等[7-8]分析血芪苈强心胶囊浓度，认为其可致洋地黄中毒。

3.2芪苈强心胶囊与血地高辛浓度的关系 芪苈强心胶囊主要用于心力衰竭患者[9]。其成分主要有黄芪、人参、附子、丹参、红花、葶苈子、香加皮、泽泻、玉竹、桂枝、陈皮等，诸药合用，则可心气充，阳气复，脉络通，水肿消肿。现代药理学研究表明，芪苈强心胶囊具有强心、利尿、扩血管作用。其中葶苈子有强心作用。刘世芳[10]通过药理学实验证实，葶苈子有类似洋地黄的强心作用，作用不逊于毒毛旋花苷，葶苈子强心有效成分为毒毛旋花子配基、伊夫单苷、葶苈苷、伊夫双苷和糖芥苷，而这些物质为洋地黄过量的物质基础[11-12]。李琳等[7]运用化学发光免疫对芪苈强心胶囊进行血药浓度分析，证实芪苈强心胶囊中含有洋地黄类似物。笔者运用均相酶放大免疫检测技术对单独服用芪苈强心胶囊患者进行血药浓度测定，证实芪苈强心胶囊含有洋地黄类似物。

3.3联用或不联用芪苈强心胶囊对血地高辛浓度影响 地高辛与芪苈强心胶囊均含有洋地黄，联用芪苈强心胶囊的患者地高辛血药浓度显著高于单用地高辛患者。联用芪苈强心胶囊患者地高辛平均血药浓度高于单独使用地高辛组，并且体内地高辛血药浓度高于2.0 ng·mL-1明显高于单独使用地高辛组。因此，为降低中毒风险，二者应避免联合应用。

3.4血药浓度与年龄关系 年龄>80岁患者，血地高辛浓度>2.0 ng·mL-1的比例27.50%，年龄60～80岁的患者，血地高辛浓度>2.0 ng·mL-1比例17.57%，两组比例均高于60岁以下血地高辛浓度>2.0 ng·mL-1的患者(15.38%)，且>80岁与<60岁患者地高辛血药浓度差异有统计学意义。随着年龄增大，可能肾功能下降，肌酐清除率降低，导致地高辛血药浓度较高。因此，在使用地高辛时应该监测高龄患者地高辛血药浓度，避免中毒。

表1 合用与不合用芪苈强心胶囊地高辛血药浓度测定结果

用药情况例次<0.5 ng·mL-1例次%0.5～2.0 ng·mL-1例次%>2.0 ng·mL-1例次%平均血药浓度/(ng·mL-1)未合用芪苈强心胶囊3366619.6422266.074814.291.17±0.75合用芪苈强心胶囊4536.671226.673066.663.52±12.55∗1

与未合用芪苈强心胶囊组比较，*1P<0.05

表2 患者年龄与地高辛血药浓度相关性结果

年龄/岁例次<0.5 ng·mL-1例次%0.5～2.0 ng·mL-1例次%>2.0 ng·mL-1例次%平均血药浓度/(ng·mL-1)<60391230.772153.85615.381.04±0.4160～802224218.9214163.513917.571.18±0.89>801201512.507260.003327.501.60±0.75∗1

表3 患者性别与地高辛血药浓度相关性结果

性别例次<0.5 ng·mL-1例次%0.5～2.0 ng·mL-1例次%>2.0 ng·mL-1例次%平均血药浓度/(ng·mL-1)男1922412.5012967.193920.311.30±0.95女1894523.8110555.563920.631.22±0.78

3.5血药浓度与性别关系 由表3可知，在血药浓度低于0.5 ng·mL-1，0.5～2.0 ng·mL-1，高于2.0 ng·mL-13种情况，血药浓度分布在0.5～2.0 ng·mL-1性别差别不大。只是在低于0.5 ng·mL-1和高于2.0 ng·mL-1，性别对地高辛血药浓度影响下大。

地高辛治疗心力衰竭已经有200多年历史，被多国指南推荐；芪苈强心胶囊是在国内首先运用络病理论指导研发的治疗慢性充血性心力衰竭的中药新药，是中医药防治心血管疾病的重大创新[13]，但其不良反应未得到足够重视，由于该药含有多种强心苷成分[14-15]，用药个体差异大，用量掌握不当易出现洋地黄过量、洋地黄中毒甚至死亡。因此监测患者血洋地黄浓度十分必要，尤其是老年患者及联合用药患者。临床医师或药师在设计给药方案时，应全面考虑各种因素影响，结合临床症状、疾病特点综合判断。