茶碱缓释片联合沙美特罗/氟替卡松吸入剂治疗哮喘急性加重135例

余红缨，叶玲，聂汉祥

(武汉大学人民医院呼吸内科，武汉 430060)

支气管哮喘是多种炎症细胞参与的慢性气道炎症性疾病，糖皮质激素是治疗哮喘最常用的抗炎药物，并可使部分哮喘患者达到临床控制水平[1]。部分吸入糖皮质激素或联合长效β2受体激动剂的哮喘患者未达到临床控制时，需补充使用口服抗炎药物才能获得临床控制[2]。研究显示，小剂量茶碱具有抗哮喘气道炎症作用。笔者于2016年1—10月以茶碱缓释片联合沙美特罗/氟替卡松粉吸入剂(salmeterol/fluticasone propionate combination product，SFC)治疗支气管哮喘患者24周，观察治疗期间急性加重的病例数、治疗结束时获得临床控制的例数和治疗前后患者肺功能水平，并与使用氟替卡松/沙美特罗吸入剂治疗哮喘的患者比较，了解两种方法对患者哮喘控制程度、哮喘急性加重和小气道功能的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 纳入标准：①不吸烟；②年龄18～68岁；③符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制订的哮喘诊断标准[3]；④初次就诊，且未经过任何针对哮喘的治疗；⑤对至少1种过敏原皮肤针刺试验阳性。排除标准：①受试前8周内发生呼吸道感染；②合并其他心肺疾病；③孕妇及哺乳期妇女。

选取在武汉大学人民医院呼吸内科初次就诊的哮喘患者314例，其中男168例，女146例，年龄20～67岁，平均(40±13)岁。间歇发作患者51例，轻度持续发作98例，中度持续发作122例，重度持续发作43例。采用随机、平行对照临床研究，将入选患者分为治疗组155例和对照组159例。本研究通过武汉大学人民医院伦理委员会的审查，所有受试者知情同意。

1.2治疗方法 治疗组口服茶碱缓释片(商品名：舒弗美，广东迈特新华制药有限公司，批准文号：国药准字H44023791)200 mg，吸入SFC(商品名：舒利迭粉吸入剂，中国重庆葛兰素史克公司，进口药品注册证号H20090240)50/250 μg，均每天2次。对照组吸入SFC50/250 μg，每天2次。两组治疗时间均为24周。

1.3疗效判定标准 患者每4周门诊随访一次，记录治疗前后哮喘症状，填写哮喘控制测试(asthma control test，ACT)量表；记录治疗期间≥1次哮喘急性加重病例数，检测治疗前后肺功能。

哮喘控制水平根据ACT量表定义为[4]：①ACT积分<16为未控制；②ACT积分16～<20为控制不好；③ACT积分20～<25为良好控制；④ACT积分等于25为完全控制。

哮喘急性加重分为轻、中和重度[5]。哮喘症状加重，24 h内沙丁胺醇吸入次数增加>3次，连续2 d者定义为轻度急性加重；需口服糖皮质激素和(或)使用抗菌药物者定义为中度急性加重；需住院治疗者定义为重度急性加重。

1.4观察指标与观察方法 肺功能检测：所有受试者用Vmax229型肺功能仪(美国)检测肺功能。主要记录第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second，FEV1)占用力肺活量(forced vital capacity，FVC)百分比(FEV1/ FVC)、FEV1占预计值百分比和25%～75%之间用力肺活量时的呼吸流速(FEF25%-75%)占预计值百分比。

血清茶碱浓度检测：以化学发光酶免疫法(ACS 180SE型自动化学发光分析仪，美国Chiron公司)检测治疗组患者用药3 d后清晨空腹血清茶碱浓度，检测灵敏度范围0.3～40 mg·L-1。

2 结果

2.1基线资料 治疗组135例患者按要求完成治疗，11例因急性加重和不能控制退出试验，3例未按试验要求治疗退出试验，4例因药物不良反应退出试验，2例因其他原因退出试验；对照组130例患者按要求完成治疗，24例因急性加重和不能控制退出试验，1例未按试验要求治疗退出试验，3例因药物不良反应退出试验，1例因其他原因退出试验。治疗组男79例，女56例，平均(41.2±14.1)岁；对照组男70例，女60例，平均(39.6±12.7)岁。治疗组平均血清茶碱浓度7.8 mg·L-1(3.6～15.9 mg·L-1)。

2.2两组临床控制情况 两组治疗24周后控制情况见表1。两组治疗结束时获得完全控制、良好控制和控制不好的病例数比较差异无统计学意义。

治疗组和对照组治疗前ACT积分分别为(16.3±5.1)和(15.9±4.6)，差异无统计学意义；治疗24周后，两组ACT积分分别为(23.6±4.2)和(22.9±4.3)，差异无统计学意义。

表1 两组治疗24周后根据ACT量表评价的控制情况比较 例

Tab.1ComparisonofasthmacontrolassessedbyACTscale24weeksaftertreatmentbetweentwogroupsofpatients

2.3治疗期间急性加重情况 治疗组和对照组治疗期间因中度急性加重退出试验分别为8和12例，差异无统计学意义；两组因重度急性加重退出试验分别为2例和11例，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者至少1次以上急性加重分别为40例和61例，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.4治疗前后肺功能比较 治疗组和对照组治疗前肺功能指标差异无统计学意义；治疗后两组FEV1/FVC和FEV1占预计值百分比比较，差异无统计学意义，但两组FEF25%-75%占预计值百分比比较，差异有统计学意义(P<0.01)。结果见表2。

2.5不良反应 治疗组6例血清茶碱浓度>15 mg·L-1，31例出现恶心、呕吐和失眠等不良反应，但均可耐受。对照组1例出现心悸不适，可耐受，未予治疗自行缓解。

3 讨论

全球哮喘防治创议(Global Initaitive for Asthma，GINA)提出，哮喘治疗目标是达到并维持哮喘临床控制。目前，吸入糖皮质激素是治疗哮喘最主要最有效的抗炎药物，但即使吸入大剂量糖皮质激素或联合长效β2受体激动剂，一部分哮喘患者仍未获控制。同时观察发现一部分哮喘患者可以反复急性加重，严重影响患者生活质量，增加经济负担，甚至导致死亡。因此，防治哮喘急性加重是哮喘治疗的目标之一[6]。研究显示，小剂量茶碱具有抗哮喘气道炎症作用[7]。目前并不清楚茶碱联合SFC能否更好控制哮喘和防止哮喘急性加重。

表2 两组患者治疗前后肺功能比较

组别与时间例数FEV1占预计值/%FEV1/FVC/%FEF25%～75%占预计值/%对照组130 治疗前70.2±8.9 65.1±11.845.1±16.7 治疗后81.3±8.7∗181.2±9.1∗157.4±17.6∗1治疗组135 治疗前68.8±9.7 64.4±10.744.3±15.6 治疗后82.4±10.2∗180.9±8.7∗166.9±18.8∗1∗2

与本组治疗前比较，*1P<0.01；与对照组治疗后比较，*1P<0.01

compared with the same group before treatment，*1P<0.01；compared with control group after treatment，*2P<0.01

本试验中，治疗组平均血清茶碱浓度7.8 mg·L-1(3.6～15.9 mg·L-1)，部分患者出现恶心、呕吐等不良反应，但均可耐受。治疗组患者临床控制情况与对照组差异无统计学意义；但进一步观察发现，治疗组患者因重度急性加重退出试验例数和至少1次以上急性加重的例数显著少于对照组，提示茶碱缓释片联合SFC可更好地控制哮喘急性加重。

慢性气道炎症是支气管哮喘的基本病理生理特征，患者大气道和小气道均可受累[8]。由于缺乏特异性反映小气道功能的肺功能检测方法，因此哮喘患者的小气道功能常被低估。目前，评价小气道功能的肺功能检测方法主要有闭合气量及闭合容积，最大中期呼吸流速(FEF25%-75%)，流量-容积曲线的低容积部分，如25%和50%用力肺活量时最大用力呼气流量(Vmax25%和Vmax50%)等[9]。笔者在本研究选用FEF25%-75%评价患者小气道功能状况。本研究检测茶碱缓释片联合SFC与仅使用SFC治疗哮喘患者的肺功能功能，结果显示经过24周治疗后，两组FEV1/FVC和FEV1占预计值比较差异无统计学意义，但治疗组患者FEF25%-75%占预计值水平显著高于对照组，结果提示小剂量茶碱缓释片联合SFC治疗对哮喘小气道功能的改善更明显。TULIC等[10]报道哮喘患者外周气道炎症与中央气道相似，但其程度较重，小气道炎症可引起气道管壁增厚、管腔狭窄、外周阻力和气道反应性增高，该部位炎症过程是哮喘的重要病理特征。因此推测，小剂量茶碱缓释片联合SFC治疗对哮喘小气道功能的改善更明显可能与其对小气道炎症改善较明显有关，但需进一步研究。

总之，茶碱缓释片联合SFC虽然对哮喘患者的控制情况与仅使用SFC相似，但茶碱缓释片联合SFC能更好地减少哮喘患者急性加重，更好地改善哮喘患者小气道功能。