艾拉莫德治疗强直性脊柱炎的疗效和安全性研究

许百洁?莫守崎?薛晓倩?吴悦

【摘要】目的 评估艾拉莫德在治疗强直性脊柱炎（AS）中的疗效与安全性。方法 收集42例AS患者，随机分为观察组和对照组，每组各21例。观察组患者予艾拉莫德联合塞来昔布治疗，对照组使用柳氮磺胺吡啶片联合塞来昔布治疗，2组疗程均为24周。在治疗4、12、24周末评价疗效及安全性。结果 治疗12周末及24周末，观察组达AS国际评估工作组反应指标（ASAS）20患者比例均高于对照组（P均< 0.05），且观察组患者的背痛视觉模拟评分、Bath AS疾病活动性指数、Bath AS功能指数评分及ESR、CRP均低于对照组（P均< 0.05）。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。结论 艾拉莫德能有效缓解AS患者病情，且安全性良好。

【关键词】艾拉莫德;强直性脊柱炎;风湿性疾病;疗效;安全性

Clinical efficacy and safety of iguratimod in treatment of ankylosing spondylitis Xu Baijie， Mo Shouqi， Xue Xiaoqian， Wu Yue. Department of Rheumatology and Immunology， Jieyang Peoples Hospital， Jieyang 522000， China

【Abstract】Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of iguratimod in the treatment of ankylosing spondylitis （AS）. Methods A total of 42 AS patients were recruited and randomly assigned into the observation （n = 21） and control groups （n = 21）. In the observation group， patients were treated with iguratimod combined with celecoxib， and those in the control group were treated with sulfasalazine in combination with celecoxib for 24 weeks. Clinical efficacy and safety were evaluated at 4， 12 and 24 weeks after corresponding treatment. Results At 12 and 24 weeks， the proportion of patients reaching Achieving Assessment in Ankylosing Spondylitis 20 （ASAS 20） in the observation group was significantly higher compared with that in the control group （both P < 0.05）. In addition， the Visual Analog Scale for spinal pain， Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index， Bath AS functional index， erythrocyte sedimentation rate （ESR） and C-reactive protein （CRP） in the observation group were remarkably lower than those in the control group （all P < 0.05）. The incidence of adverse events did not significantly differ between two groups （P > 0.05）. Conclusion Iguratimod can effectively alleviate AS with high safety.

【Key words】Iguratimod;Ankylosing spondylitis;Antirheumatic disease;Efficacy;Safety

强直性脊柱炎（AS）是一种以侵袭中轴脊柱关节、外周关节、韧带附着点及肌腱端等部位的慢性、系统性、炎症性疾病，其主要的临床表现是腰背痛，严重者可发生脊柱畸形和关节强直。目前发病机制未明，学界认为可能与T、B淋巴细胞亚群失衡及IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子分泌异常有关[1-3]。艾拉莫德是一种新型的改善病情抗风湿药物（DMARD），具有抗炎、抗细胞因子、抑制NF-κB活性、抑制破骨细胞生成及促进成骨细胞分化等效果，对AS可能具有潜在的治疗作用[4-7]。多项研究已证明艾拉莫德治疗类风湿性关节炎的有效性及安全性，但尚缺乏治疗AS方面的报道[4， 8]。本研究拟采用前瞻性临床研究，旨在探讨艾拉莫德对活动期AS患者的疗效和安全性，有望为AS治疗提供新的行之有效的治疗方案。

对象与方法

一、研究对象

收集2018年12月至2019年7月我院风湿科收治的42例AS患者，年齡18 ～ 65岁、中位年龄35岁。纳入病例需具备以下所有条件：①符合1984年美国风湿病学会修订的AS诊断标准;②患者处于AS活动期，即Bath AS疾病活动性指数（BASDAI）≥4，夜间痛及背痛视觉模拟评分（VAS）≥4;③已婚、已育，仍有生育能力的患者在研究期间及研究结束后12个月内自愿采取避孕措施;④患者血液学检查白细胞≥4.0×109/L、中性粒细胞≥1.5×109/L、血小板≥100×1012/L、血红蛋白≥110 g/L，凝血功能正常，血生化总胆红素、AST、ALT、血清肌酐均不超过正常值上限。排除具有以下任何一项条件者：①处于妊娠或哺乳期女性;②合并其他风湿性疾病，如类风湿关节炎、SLE等;③合并急、慢性感染性疾病，如结核、乙肝病毒活动、艾滋病等;④合并严重的多器官功能不全;⑤恶性肿瘤患者。本研究经过医院伦理委员会批准，入组者均自愿签署知情同意书。

二、治疗方法

42例患者根据随机数字表法分为观察组（21例）和对照组（21例）。2组患者均停原用药。对照组予柳氮磺胺吡啶片1 g每日2次口服，观察组患者予艾拉莫德25 mg每日2次口服。同时，2组均予塞来昔布0.2 g每日1次口服。2组疗程均为24周。

三、观察内容

2组患者分别在治疗前（基线期）以及治疗4、12、24周末进行风湿免疫专科体检、实验室检查（血尿粪常规、肝肾功能、CRP、ESR）、VAS（包

括夜间痛及背痛）、BASDAI、Bath AS功能指数（BASFI）、AS国际评估工作组反应指标（ASAS）评分。ASAS 20指患者在以下4个指标中至少3项有20%改善：①患者的总体 VAS;②患者评估的夜间痛和背痛 VAS;③BASFI;④炎症反应，即 BASDAI 中最后 2 项和晨僵有关的 VAS 平均得分。如观察组患者出现肝功能异常（较前次实验室检查升高200%以上）、肾功能异常、末梢血白细胞< 3.0×109/L 等，停止服用艾拉莫德。

四、安全性评估

包括动态监测患者血常规、肝功能、肾功能; 记录患者每次随访的生命体征（体温、脉搏、呼吸、血压），随时观察患者不适症状，详细记录其发生时间、严重程度、频率、持续时间、处理方法与结局、是否终止治疗，并判断其与药物之间是否存在因果关系。

五、统计学处理

所有的统计学分析均在SPSS 18.0上进行。疗效和安全性评价均采用意向性分析，对各观察值进行统计学描述。本研究仅关注组间差异，对正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、观察组与对照组AS患者的基线特征比较

观察组男16例、女5例，年龄（35.1±10.3）岁，对照组男18例、女3例，年龄（34.3±9.5）岁，2组患者的性别构成及年龄比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。2组患者间基线特征比较差异亦均无统计学意义（P均> 0.05），见表1。

二、治疗期间观察组与对照组AS患者中达到ASAS 20比例比较

治疗4周末，观察组、对照组中达到ASAS 20分别为2例（10%）、1例（5%），组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗12周末，观察组、对照组中达到ASAS 20分别为8例（38%）、3例（14%），组间比较差异无统计学意义（χ2 = 3.079，P = 0.079）。至治疗24周末，观察组、对照组中达到ASAS 20分别为13例（62%）、6例（29%），组间比较差异有统计学意义（χ2 = 4.709，P = 0.030）。

三、治疗期间观察组与对照组AS患者的治疗评价指标比较

治疗4周末，2组患者背痛VAS、BASDAI、BASFI评分和ESR、CRP水平比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。至治疗第12周末及第24周末，观察组患者背痛VAS、BASDAI、BASFI、ESR和CRP均低于对照组（P均< 0.05），见表2。

四、安全性评价

2组AS患者在治疗期间均无发生严重不良反应。观察组出现胃肠道不适2例，对照组为3例;2组均有1例出现肝功能异常。观察组不良反应发生率为14%（3/21），对照组为19%（4/21）。2组不良反应的发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。对出现不良反應的患者给予对症治疗后，其不适症状均缓解。

讨论

AS是一种常见的与免疫因素相关的慢性、系统性、炎症性疾病，主要侵袭中轴脊柱关节、外周关节、韧带附着点及肌腱端等部位。AS多发生于青少年男性患者，有较高致残率，约1/3的AS患者在确诊后20年内丧失劳动力。目前发病机制未明，普遍认为AS是多因素导致的多基因疾病，其中遗传和免疫因素占主导，已知HLA-B27基因为AS的易感性基因[9]。T、B淋巴细胞亚群失衡、IL-1、IL-6、TNF-α等表达异常对AS患者关节肿痛、晨僵等临床症状有较大影响[1-3]。

既往AS的治疗主要依赖于NSAID和DMARD。NSAID因其对环氧酶的抑制作用为非选择性，故胃肠道反应较明显。柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特等DMARD的不良反应发生率高，对肝肾功能及胃肠道损害较大，起效缓慢。自TNF-α拮抗剂上市后，其在治疗AS方面具有良好的临床疗效，中华医学会风湿病学分会推荐TNF-α拮抗剂为AS的一线药物[10]。然而，TNF-α拮抗剂需要长期服用，高昂的价格限制了其广泛的临床应用。

艾拉莫德属于新型DMARD，具有抗炎、抗细胞因子、抑制NF-κB活性、抑制破骨细胞生成及促进成骨细胞分化的作用[4-7]。对AS可能具有潜在的治疗作用。目前多项研究证实艾拉莫德治疗类风湿性关节炎的有效性及安全性，但在治疗AS方面的报道却较少[4， 8]。近年国内有研究显示艾拉莫德治疗AS有较好的疗效及安全性，但其样本量较少[11-14]。本研究比较了艾拉莫德与传统DMARD柳氮磺胺吡啶在AS中的疗效及安全性。结果表明，治疗12周末观察组达ASAS 20的患者比例为38%，治疗24周末为62%;对照组治疗12周末达ASAS 20的患者比例为14%，第24周末为29%。观察组达ASAS 20的患者比例明显高于对照组。观察组患者在治疗12周末及24周末时，背痛VAS、BASDAI、BASFI评分及ESR、CRP均低于对照组。提示艾拉莫德能有效改善AS患者的临床症状，缓解AS病情，并且疗效优于柳氮磺胺吡啶。在安全性方面，观察组不良反应发生率为14%，对照组为19%，2组不良反应的发生率相近，提示使用艾拉莫德治疗AS并未增加不良反应，安全性良好。

综上所述，新型DMARD艾拉莫德能有效改善AS患者疾病严重程度，缓解AS患者临床症状，治疗效果优于传统药物柳氮磺胺吡啶，并且安全性良好，可应用于AS患者的治疗。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-09-05）

（本文编辑：林燕薇）