扩散峰度成像在乳腺癌中的研究进展

谷红玉 罗松 邓小毅

【摘要】传统扩散加权成像（DWI）定量反映组织中水分子扩散及分布情况，表观扩散系数（ADC）是根据高斯分布的单指数模型计算所得的。但是由于病变组织内细胞构成的改变，细胞内外环境平衡的破坏阻碍了水分子扩散，使得扩散运动并不完全符合高斯分布。近年来出现的扩散峰度成像（DKI）是研究非高斯分布水分子扩散特性的方法，能定量分析组织内水分子扩散受限情况及微环境的复杂程度，其对乳腺癌的诊断效能优于传统DWI、ADC。该文就DKI模型的理论基础及其在乳腺癌诊断中的研究进展作一综述。

【关键词】磁共振成像;乳腺癌;非高斯分布;扩散峰度成像;扩散加权成像

在我国，乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤。乳腺癌发病可能与环境因素、遗传、雌激素长期作用和长期大剂量接触放射线有关。乳腺MRI检查适应证包括：已知乳腺癌治疗前评价、高危乳腺癌人群筛查、评价新辅助化学治疗、丰乳或重建术后的乳腺评估、不明原因腋窝转移癌的乳腺评价、评价乳腺癌复发、常规影像学不能确定的征象鉴别。MRI对乳腺癌诊断的敏感度较高，其中扩散加权成像（DWI）是通过表观扩散系数（ADC）定量描述水分子的受限情况，可以从分子水平对乳腺病变进行定性诊断[1-2]。但是，乳腺组织并非均质状态，水分子的运动并不完全服从高斯分布[3]。近年研究的扩散峰度成像（DKI）可以用来描述非高斯分布，获得的主要参数包括平均峰度值（MK）和平均扩散率（MD）。本文主要介绍DKI模型的理论基础以及其在乳腺癌中的研究进展。

一、DKI基本原理

DKI真实反映组织内非高斯分布水分子运动，较高斯分布有更高的峰值[4]。DKI为扩散张量成像（DTI）技术上的延伸，DTI假设体内水分子运动符合高斯分布，低扩散敏感因子（b值）下的水分子扩散呈线性衰减，当b值大于1 000 s/mmz时，水分子扩散则偏离线性衰减，呈非高斯分布，而DKI技术可以量化水分子真实状态下非高斯分布扩散与理想状态下高斯分布扩散的位移偏离大小，反映水分子扩散的受限程度和扩散的不均质性，以及组织微观结构的变化[5-7]。

二、DKI主要参数、b值选择

DKI是传统DWI的扩展，其解释了非高斯分布的概率分布函数分布，DKI要求使用高b值来观察水扩散的非高斯行为，采用b值为0、700、1400、2100和2800 s/mm2的DWI图像进行DKI模型测量，需要15个以上的扩散梯度方向，以非高斯分布模型模拟组织内水分子的扩散运动。其中扩散系数D值为经非高斯分布校正过的ADC值，反映组织内水分子的整体扩散水平和扩散阻力，MD为平均扩散系数，扩散水平下降、扩散阻力增大，则MD降低。MK用来评价水分子扩散位移分布偏离高斯函数的程度，反映组织微结构的复杂程度，所选感兴趣区组织结构越复杂，水分子扩散受限越明显，MK越大[8-10]。

三、DKI模型中MK與MD的诊断效能

DKI参数的变化可能反映了与乳腺肿瘤组织相关的生理和形态学改变。乳腺恶性肿瘤的组织微结构比良性病变更复杂，细胞分布更密集，间质血管更丰富，水分子的运动受限更明显[11]。换言之，在癌组织中，细胞数量的增加会增加组织屏障，扰乱细胞外和部分细胞之间的平衡，使水分子更易受限。不过水分子在隔层之间的运动或多或少也受膜渗透性的限制。细胞内部体积越小，细胞外部空间越大，水运动越不易受限。研究显示乳腺恶性病变的MK高于良性病变，MD低于良性病变，这意味着恶性病变微结构通常比良性病变复杂[11-12]。但乳腺黏液腺癌的肿瘤细胞可以分泌黏液形成黏液湖，故水分子无明显扩散受限而致MK降低[13]。MK可为乳腺癌的非高斯分布扩散及组织微观结构的改变提供更为客观的依据[3，9，14]。

对所有与乳腺癌DKI诊断分析相关的文献数据进行加权定量合并，MD的汇总灵敏度为0.873（95%CI 0.842～0.900），汇总特异度为0.860（95%CI 0.819～0.894），阳性似然比为4.591（95%Cl 3.607～5.843），阴性似然比为0.164（95%CI 0.119～0.225），诊断试验比值比为33.331（95%CI 19.361～57.381）、汇总受试者工作特征曲线下面积为0.910.MK的汇总灵敏度为0.912（95%CI0.885～0.934），汇总特异度为0.826（95%CI 0.7830.864），阳性似然比为6.436（95%CI 4.3509.523），阴性似然比为0.112 （95%CI 0.0800.158），诊断试验比值比为66.198（95%CI 40.697～114.280）、汇总受试者工作特征曲线下面积为0.950。从汇总灵敏度、汇总特异度及诊断试验比值比等综合考虑，在对乳腺良恶性病变的鉴别诊断方面，MK比MD具有更高的准确性，MK诊断效能更高，与Wu等[6]的有关报道一致。

四、MD和MK与浸润性乳腺癌的组织学分级的相关性

乳腺癌的组织学分级主要以腺体分化的腺管形成、核多形性以及核分裂计数这3项病理特征来进行评判。组织学分级与DNA倍体和DNA增殖指数有关，异倍体的乳腺癌一般分化较差，分化差的乳腺癌增殖指数高，二倍体的乳腺癌一般分化较好，分化好的乳腺癌增殖指数低。DKI衍生参数与组织学分级之间存在潜在关联。

随着乳腺癌病理级别的增高，肿瘤内部出现更多的坏死结构与新生血管，含有更复杂的细胞结构[9，11]。导致水分子运动受限，并呈非高斯分布，而且水分子运动受细胞内外水分子的比例、细胞核、核浆比、细胞密度等多种因素影响，MD和MK可以体现癌细胞内外水分子扩散运动的状况。

Ⅲ级肿瘤的MK比Ⅰ级和Ⅱ级肿瘤高，MK与浸润性乳腺癌患者的组织学分级呈正相关[15]。Ⅲ级肿瘤的MD低于Ⅰ级和Ⅱ级肿瘤，MD与浸润性乳腺癌患者的组织学分级呈负相关。高级别肿瘤的特征是无小管和腺体的形成、核多形性的显著变异以及高丝分裂。这些变化代表了微观结构层面的组织复杂性的增加，从而反映了Ⅲ级肿瘤的高MK和低MD。然而有少数研究显示ADC、MD、MK在鉴别不同病理分级的浸润性乳腺癌中差异无统计学意义[16]。

既往有关DKI在中枢神经系统、鼻咽癌、腹部肿瘤和骨骼肌病变中应用的研究结果多提示肿瘤恶性程度越高，分化程度越低，肿瘤微结构越复杂，MK越高[17]。此时水分子扩散越受限，则MD越低。

五、MD和MK与浸润性乳腺癌新辅助化学治疗及预后的相关性

由于乳腺癌新辅助化学治疗后，肿瘤分子或细胞水平的变化早于肿瘤体积变化，因此可以依据化学治疗前后DKI上MD和MK的变化来判断疗效，近年来有关此方面的研究逐渐增多。例如Weiss等（2018年）及Tao等（2018年）的研究显示，雌二醇受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性表达率越高，提示乳腺癌分化程度越高，恶性程度越低，对化学治疗敏感度越高，预后越好。ER阳性病灶MK高于ER阴性病灶，MD低于ER阴性病灶，PR阳性病灶MK与MD均高于PR阴性病灶[17]。

Li等（2018年）的研究显示，表皮生长因子受体2（HER-2）为具有酪氨酸活性的跨膜糖蛋白受体，可以促进细胞分裂，加速癌细胞生长，HER-2高表达者肿瘤组织血流灌注丰富，恶性程度高，对内分泌治疗反应差。不过有研究显示，HER-2阳性组和阴性组间的MK和MD差异无统计学意义[17]。

增殖细胞核抗原Ki-67被用于评估乳腺癌的增殖活动，Ki-67表达下降水平可作为评价新辅助化学治疗前后疗效的重要指标。研究表明高Ki-67与低Ki-67表达组之间的MK和MD差异有统计学意义[17]。Ki-67与MK呈正相关，但与MD呈负相关，Rosenkrantz等（2012年）考虑原因可能是高增殖肿瘤的结构复杂性比低增殖肿瘤高，有很高的复发风险和较低的存活率。

六、小结与展望

综上所述，DKI能真实反映感兴趣区组织非高斯分布的水分子扩散情况，通过对MD和MK的量化来提高有关肿瘤微环境扩散特性的信息，在乳腺癌的诊断、分级、治疗、预后及随访中具有一定的意义，随着技术的成熟，将逐步被广泛应用于临床。

目前的研究主要存在以下几项不足：第一，无评估月经周期和绝经期对乳腺肿瘤组织DKI参数的影响;其次，以单中心为主，样本量有限;第三，随着b值的增高，图像信噪比逐渐下降，无法满足诊断需要。因此笔者建议，在今后的研究中，需考虑激素的波动和整个月经周期水分含量的变化，增大样本量作多中心比较，而对于DKI技术的提升方面，则需进一步优化序列，使其达到更高信噪比。

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（收稿日期：2019-01-15）

（本文编辑：洪悦民）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.004

作者单位：215600 苏州，江苏大学附属澳洋医院影像科（谷红玉，邓小毅）;210002 南京，南京总医院南京大学医学院附属金陵医院医学影像科（罗松）

通信作者，邓小毅