非小细胞肺癌免疫治疗的临床研究现状

陆琴　张映辉　王仙凤

【摘要】 肺癌在全世界范围内死亡率位居第一，又分小细胞癌与非小细胞癌（NSCLC）。NSCLC癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，但大部分患者发现时已错失手术的机会。NSCLC临床常见症状由发热、胸痛、气促、咳嗽、血痰等，该病具有易复发、微转移、预后差等特点。因此，临床迫切需要新的治疗方法以提高NSCLC患者预后。近年来，随着对肿瘤免疫学及分子生物学的不断深入研究，免疫治疗作为一种新兴的治疗肿瘤的方式，为NSCLC患者提供了新的治疗方向。本文将对NSCLC免疫治疗的临床研究现状进行综述。

【关键词】 非小细胞肺癌; 免疫治疗; 临床研究现状

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.06.088 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2019）06-0-03

目前，临床上导致男性死亡的最主要恶性肿瘤为肺癌，近几年，女性肺癌的发病率亦在逐年上升[1]。NSCLC占全部肺癌的85.0%，从病理类型可分为大细胞癌、腺癌、鳞癌等[2-4]，虽然临床治疗常用方法，如手术和放化疗等，取得了一定的进展，但70%的患者确诊时已到晚期，其中45%的患者已出现复发，死亡率极高，治疗效果普遍有待提高[5]。近年来，随着对肿瘤免疫学及分子生物学的不断深入研究，免疫治疗作为一种新兴的治疗肿瘤的方式，为NSCLC患者提供了新的治疗方向[6]。免疫治疗针对的靶标是人体自身的免疫系统，依靠患者自身免疫机能来杀灭癌细胞及肿瘤组织，且具有特异性强和副作用小的特点[7-8]。本文将对NSCLC免疫治疗的临床研究现状进行综述。

1 肺癌与免疫系统

机体免疫系统既有抑制肿瘤生长又具有促进肿瘤生长的作用，这种相互作用的關系主要取决于肿瘤免疫渗透的细胞类型、肿瘤分泌的细胞因子及肿瘤组织的位置[9]。早期肿瘤细胞表达的特异性抗原为非正常细胞，免疫系统可识别出来。但机体免疫系统在未对突变细胞进行监视和清除时，突变细胞会在体内增殖形成肿瘤。肿瘤免疫耐受可能与组织相容性复合物（MHC）的改变或其含量降低、共刺激因子缺乏、肿瘤细胞的免疫原性较弱、肿瘤细胞营造的局部免疫豁免、肿瘤抗原的隔离或封闭有关，引起肿瘤免疫耐受的原因较复杂，但主要原因为肿瘤细胞的免疫原性低下，不能激活机体免疫系统所必须的成分。肺癌患者免疫功能抑制存在可能的几种机制如：（1）免疫抑制细胞因子经肿瘤诱导而产生如白细胞介素1（IL-1）、转化生长因子-β（TGF-β）等;（2）体内神经内分泌激素含量和精神因素变化的异常变化;（3）免疫抑制细胞由肿瘤诱导而产生，如髓系来源抑制细胞（MDSCs）及CD4+、CD25+调节T细胞[10]。

2 NSCLC的免疫治疗

NSCLC的免疫治疗可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，其中主动免疫通过激活人体本身免疫，促使抗肿瘤淋巴细胞增加，从而达到抑制肿瘤的效果;而被动免疫不激活机体自身免疫系统。

2.1 主动免疫治疗

目前临床进行研究的主动免疫治疗有肿瘤疫苗和免疫检测点抑制剂两类，其作用机制是通过激活肿瘤特异性T细胞或刺激机体产生，实现治疗肿瘤的目的。

2.1.1 肿瘤疫苗 肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、抗原特异性的肿瘤疫苗及树突状细胞疫苗，其作用机制是通过激活人体的免疫细胞特异性，从而起到抗肿瘤的作用[11]。当前NSCLC研究较多的疫苗包括恶性黑色素瘤A3（MAGE-A3）蛋白质疫苗、DNA疫苗、树突状细胞（DC）疫苗、蛋白及多肽疫苗，其中MAGE-A3疫苗可够诱导产生特异性杀灭肿瘤细胞的作用，临床研究提示该疫苗对Ⅱ期有效，对Ⅲ期无效[12]。DC疫苗是临床中应用最为广泛的疫苗，具有功能最强的抗原递呈细胞，可刺激T细胞增殖，但该疫苗的具体作用原理及治疗方案需优化，因肿瘤患者体内DC功能缺陷抑制其肿瘤抗原递呈作用，从而引起肿瘤细胞的免疫耐受，使DC疫苗的发展受限[13-14]。最近研究发现，通过转基因DC疫苗的转导作用可促进DC疫苗充分发挥抗肿瘤作用[15]，但治疗机制需进一步研究。

2.1.2 免疫检测点受体抑制剂 免疫检测点受体抑制剂又称免疫靶向治疗，是通过调节免疫耐受的重要抑制通路，在机体中参与维持对自身抗原的免疫耐受，并具有持续性避免损伤正常组织的生理功能和通过调节外周组织中免疫反应强度的作用，具有针对性强，副作用少的特点，已成为肿瘤治疗的首选[16]。但肿瘤细胞也能利用某些免疫检测点逃避机体的免疫检测。目前临床研究最广泛的免疫检测点为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序凋亡分子1（PA-1）及其配体（PD-L1）抗体。雷泽民等[17]总结了非小细胞肺癌T细胞程序性细胞死亡1（PD-1）

的免疫靶向治疗研究现状，得出以PD-1为靶点的免疫靶向治疗已成为肿瘤免疫治疗新兴热点，为非小细胞肺癌免疫靶向治疗提供了一个新方向，在前期的临床试验上显示其良好的前景，但此类研究处于探索阶段需面临很多问题，比如单独免疫靶向治疗还是联合化疗或其他驱动基因为主导的靶向治疗，最有可能获益人群的探索。

2.1.2.1 CTLA4通路抑制剂 CTLA4是由CTLA4基因编码的一种跨膜蛋白质，与B7-2（CD86）及B7-1（CD80）结合并与CD28共同作为免疫球蛋白（Ig）协同受体[18]。在抗肿瘤免疫过程中，T细胞对抗原肽反应被CD28与受体结合产生的共刺激信号激活，引起激活下游NF-κB通路和NEAT产生抗肿瘤作用。CTLA4与受体结合后使T细胞反应和增生受到抑制，自身免疫耐受产生。Ipilimumab是一种人源抗CTLA-4单克隆IgG1抗体，在一项关于小细胞肺癌的研究中，Reck等[19]研究发现Ipilimumab联合化疗可有效改善NSCLC患者免疫相关的无进展生存期和无进展生存期的趋势，但后续仍需开展进一步研究。

2.1.2.2 PD-1/PD-L1通路 肿瘤免疫逃逸的重要机制为PD-1/PD-L1信号通路。PD-1能促进调节性T细胞的增殖，且能表达于活化的B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、单核细胞、自然杀伤T细胞和树突状细胞以及调节性T细胞，抑制免疫应答。在NSCLC中，目前研究的PD-1抗体主要包括pembrolizumab、nivolumab;PD-L1抗体主要包括MPDL3280A、MDXll05（BMS-936559）、MEDl4736。最近几年多项临床试验表明，应用针对T细胞表面PD-1及其配体PD-L1的抗体治疗NSCLC并取得良好疗效[20-22]。

Nivolumab又称BMS-936558，具有恢复T细胞抗肿瘤免疫应答的功能，这与它是一种抑制PD-1受体的、全人源化、实验性IgG4型单克隆抗体密不可分。2015年，FDA批准了nivolumab新适应症，可用于治疗晚期鳞状NSCLC患者及非鳞状细胞NSCLC患者。在Ⅲ期随机对照临床研究中，作者比较转移性鳞状细胞癌二线应用nivolumab或多西紫杉醇治疗的疗效，结果显示接受nivolumab治疗患者的死亡风险比使用多西紫杉醇低41%，且总生存率显著高于使用多西紫杉醇治疗的患者

（42% vs 24%），接受nivolumab治疗患者中位无进展生存期为3.5个月，多西紫杉醇为2.8个月[23]，提示在晚期治疗的鳞状细胞NSCLC患者中，接受nivolumab治疗患者的总生存率和无进展生存期明显优于接受多西紫杉醇治疗的患者。

Pembrolizumab是一种抗PD-1人源化IgG4抗体[24]。2013年美国FDA授予pembrolizumab具有其突破性治疗药物称号，FDA在2014年批准用于治疗黑色素瘤。2015年，FDA审批通过NSCLC的PD-L1阳性的转移性二线采用Pembrolizumab治疗。在一项KEYNOTE-001的Ⅰ期临床试验研究中评价了pembrolizumab治疗NSCLC的安全性和有效性，结果显示患者中位有效时间为12.5个月，总体客观有效率为19.4%;对于PD-L1表达≧50%的晚期NSCLC患者客观缓解率达到45.2%[25]。

2.2 被动免疫治疗

最常见的被动免疫治疗包括获得性细胞输注、单克隆抗体及注射重组细胞因子，该治疗是由体外产生免疫效应器，进而注入NSCLC患者体内，从而提高免疫治疗的效果[26]。目前临床研究较多的有细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞、淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞、γδT细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、自然杀伤T细胞、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）及工程化改造T细胞，其中直接针对肿瘤的单克隆抗体为NSCLC靶向治疗的重要组成部分[21]。

3 总结与展望

NSCLC的免疫治疗方法不断进步，临床已使用肿瘤疫苗、检查点阻滞剂等多种新型抗腫瘤药物，且新的实体瘤免疫治疗疗效评估指南为更好的评估肿瘤免疫治疗效果奠定了基础。研究者也在研究各种免疫标志物来预测相应的免疫治疗的疗效。现在虽在免疫治疗过程中仍存在许多问题，但免疫治疗在NSCLC综合治疗中有宽阔的道路，且在不久的将来可能成为一种新的肺癌治疗方法。

参考文献

[1]余艺文，王传鹏，韩耀风，等.中国非吸烟女性肺癌危险因素的Meta分析[J].中华流行病学杂志，2016，37（2）：268-272.

[2]周文.非小细胞肺癌免疫治疗进展[J].临床医药文献电子杂志，2017，4（31）：6130-6131.

[3]李艳华，魏素菊，王俊艳，等.非小细胞肺癌患者凝血功能异常的相关因素与预后分析[J].中国肺癌杂志，2014，17（11）：789-796.

[4]张伟，何建军，许静，等.721例非小细胞肺癌临床病理学特征分析[J].现代肿瘤医学，2016，24（15）：2393-2397.

[5]刘娟.联合检测四种分子标志物指导下的NSCLC患者个体化治疗策略的研究[D].重庆：第三军医大学，2014.

[6] He Y，Liu S，Mattei J，et al.The combination of anti-KIR monoclonal antibodies with anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies could be a critical breakthrough in overcoming tumor immune escape in NSCLC[J].Drug Des Devel Ther，2018，24（12）：981-986.

[7]王琦，任秀宝，蒋敬庭.肺癌免疫细胞治疗临床转化的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2015，22（3）：375-380.

[8]刘皓，高红军.肺癌免疫治疗临床试验进展[J].国际肿瘤学杂志，2015，42（3）：214-217.

[9]冯楠.联体共生模型对荷瘤小鼠肿瘤免疫的影响[D].石家庄：河北医科大学，2015.

[10]程森森，马原，宋宝，等.非小细胞肺癌免疫治疗最新进展与挑战[J].中国肿瘤临床，2015，42（20）：1031-1036.

[11]袁媛，苏川，束永前.树突状细胞肿瘤疫苗的研究及实践进展[J/OL].中华临床医师杂志：电子版，2014，8（17）：90-94.

[12]马苗苗，胡云辉，王若峥.头颈部肿瘤SALL4、MAGE-A3特异性CTL免疫反应分析[J].新疆医科大学学报，2018（8）：943-947.

[13]高艳荣，贾绍昌，江龙委.树突状细胞疫苗肿瘤抗原负载方式的临床转化研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2015，22（5）：646-650.

[14]许明伟，张杰.以树突状细胞为基础的前列腺癌疫苗研究进展[J].世界临床药物，2014，35（2）：69-73.

[15]王敏，李俊涛，黎健东.非小细胞肺癌行DC疫苗联合CIK治疗的临床效果及安全性分析[J].深圳中西医结合杂志，2018，28（11）：82-84.

[16]徐蔚然，梁军.免疫检查点抑制剂疗效预测因素分析[J].中华肿瘤防治杂志，2017，24（13）：945-950.

[17]雷泽民，余宗阳.非小细胞肺癌T细胞PD-1免疫靶向治疗研究现状与展望[J].中国肿瘤，2015，24（5）：398-402.

[18]马进元，于鹏，祝毓琳，等.晚期或转移性非小细胞肺癌全身治疗进展[J].中国实用内科杂志，2013，33（S1）：164-166.

[19] Reck M，Bondarenko I，Luft A，et al.Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensivedisease-small- cell lung cancer：results from a randomized，dou ble- blind，multicenter phase 2 trial[J].Ann Oncol，2013，24（1）：75-83.

[20]罗继壮，陈海泉.PD-1/PD-L1抗体治疗非小细胞肺癌的临床研究进展[J].现代免疫学，2016，36（4）：350-353.

[21]赵文华，于起涛.抗PD-1/PD-L1单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J].广西医科大学学报，2016，33（3）：553-557.

[22]张长城，康晓艳，屈丽岩，等.抗PD-1/PD-L1单抗治疗非小细胞肺癌的研究进展[J].中国医师杂志，2017，19（8）：1275-1278.

[23] Brahmer J，Reckamp K L，Baas P，et al.Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Smal-l Cell Lung Cancer [J].N Engl J Med，2015，373（2）：123-130.

[24] Dang T O，Ogunniyi A，Barbee M S，et al.Pembrolizumab for the treatment of PD-L1 positive advanced or metastatic non-small cell lung cancer[J].Expert Rev Anticancer Ther，2015，16（1）：13.

[25] Garon E B，Rizvi N A，Hui R，et al.Pembrolizumab for the treatment of non-smal-l cell lung cancer[J].N Engl J Med，2015，372（21）：2018-2028.

[26]徐燕，王孟昭.非小細胞肺癌免疫治疗进展[J].中国肺癌杂志，2014，17（1）：34-41.