阿帕替尼联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性

李发祥

非小细胞肺癌(NSCLC)早期往往缺乏特异性，隐匿进展，难以诊断，发现时大多已是中晚期[1]。晚期NSCLC患者无法进行手术治疗，主要治疗方法为放、化疗，控制病情进展，但效果并不乐观。阿帕替尼是一种血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)抑制剂，其可通过竞争性与VRGFR-2的ATP结合，抑制VEGFR的磷酸化状态，使其无法被激活，进而阻断下游通路，抑制肿瘤血管生成，达到抗肿瘤目的[2]。GP方案是治疗晚期NSCLC的标准一线化疗方案，在临床广泛应用，但其客观缓解率不高，30%左右[3]。因此，针对NSCLC的联合化疗非常有必要。为了探讨阿帕替尼联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及对肿瘤标志物的影响，本文选取70例晚期非小细胞肺癌患者进行研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年3月至2016年3月我院收治的70例晚期非小细胞肺癌患者。纳入标准：均经过病理学检查确诊；临床分期为ⅢB期～Ⅳ期；卡氏评分(Kamofsky)>60分；预计生存期>3个月；白细胞计数(WBC)≥4.0×109/L；血小板计数(PLT)≥80.0×109/L；所有患者均知情同意；本研究经过医院伦理委员会批准。排除标准：合并严重肝肾等脏器功能障碍；对研究药物过敏；精神疾病；未遵医嘱服药；无法耐受化疗。根据随机区组设计法，将所有患者分为观察组和对照组，各35例。观察组有男性19例，女性16例；年龄57～78岁，平均(65.2±5.3)岁；病理类型：腺癌13例，鳞癌10例，腺鳞癌9例，大细胞癌3例；临床分期：ⅢB期12例，Ⅳ期23例。对照组有男性20例，女性15例；年龄56～79岁，平均(65.9±6.4)岁；病理类型：腺癌12例，鳞癌11例，腺鳞癌10例，大细胞癌2例；临床分期：ⅢB期13例，Ⅳ期22例。2组患者在病症、年龄、性别等基线资料上比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组给予GP方案化疗，吉西他滨(江苏豪森药业，国药准字 H2030104) 1 000 mg/m2，与250 ml生理盐水混合进行静脉滴注，第1、8天，静滴30～60 min；顺铂(江苏豪森药业，国药准字 H2030104)25～30 mg/m2，与500 ml生理盐水混合进行静脉滴注，第1～3天，静滴30～60 min。观察组在对照组基础上加用甲磺酸阿帕替尼(江苏豪森药业，国药准字 H2030104)治疗，850 mg/次，1次/天，连续服用。2组均以21 d为1个疗程，连续治疗2个疗程后进行疗效评价。

1.3 观察指标

(1)近期疗效：治疗结束后，根据标准进行疗效评价。(2)肿瘤标志物水平：癌胚抗原(CEA)采用磁微粒化学发光法检测，试剂盒来自北京利德曼生化股份有限公司。血管内皮生长因子(VEGF)和细胞角质蛋白19片段(CYFRA21-1)采用化学发光免疫法检测，试剂盒来自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。检测设备为日本HITACHI7170S全自动生化分析仪。(3)生存情况：随访时间13～24个月，注意记录2组患者2年生存期及1年生存率；(4)毒副作用发生情况：在治疗过程中，密切关注患者化疗毒副作用发生情况，包括白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应、心脏毒性、肝肾功能损害等。

1.4 疗效评价

根据RECIST实体瘤评价疗效[4]：完全缓解(CR)；病灶完全消失至少1个月，无新发病灶；部分缓解(PR)：肿瘤缩小50%以上，时间维持1个月以上；稳定(SD)：肿瘤缩小50%以下或增大25%以下；进展(PD)：病灶增大25%以上，或出现新病灶。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)%。

1.5 统计学分析

应用SPSS 19.0软件对研究结果进行统计学分析和处理，用t检验方法对计量资料进行检验；用χ2检验方法对计数资料进行检验。检验水准：P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效的比较

观察组的总缓解率和疾病控制率(57.1%，85.7%)显著高于对照组(28.6%，54.3%)，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

表1 2组患者近期疗效的比较(例，%)

2.2 2组患者肿瘤标志物水平的比较

治疗前2组患者血清CEA、VEGF、CYFRA21-1水平差异无统计学意义(P>0.05)，2组患者治疗后血清CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均低于治疗前(P<0.05)，且观察组血清CEA、VEGF、CYFRA21-1水平显著低于对照组(P<0.05)。结果见表2。

表2 2组患者肿瘤标志物水平的比较

注：#为2组治疗前比较，P>0.05；△为本组治疗前后比较，P<0.05；*为2组治疗后比较，P<0.05。

2.3 2组患者生活质量评分的比较

治疗前2组患者SF-36评分、KPS评分差异无统计学意义(P>0.05)，2组患者治疗后SF-36评分、KPS评分均高于治疗前(P<0.05)，且观察组SF-36评分、KPS评分显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 2组患者生存情况的比较

观察组中位生存期为(11.24±2.75)月，显著高于对照组的(9.32±2.59)月，差异有统计学意义(t=2.943,P=0.011)。观察组1年生存率为37.1%(13/35),略高于对照组的 34.3%(12/35)，但无统计学差异(χ2=2.739，P=0.103)。

2.5 2组患者不良反应的比较

观察组的白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应及肝肾功能损害均显著低于对照组(P<0.05)，而心脏毒性无统计学差异(P>0.05)。结果见表4。

表3 2组患者生活质量评分的比较分)

注：#为2组治疗前比较，P>0.05；△为本组治疗前后比较，P<0.05；*为2组治疗后比较，P<0.05。

表4 2组患者不良反应的比较(例，%)

3 讨论

近年来，肺癌的靶向治疗受到临床工作者的广泛关注。有研究表明[5]，VEGF/VEGFR2信号转导通路对血管内皮生成有重要作用。VEGF与VEGFR-2结合可产生一系列调控机制，可提高血管通透性，诱导内皮细胞增殖，与肺癌的发生、发展密切相关。甲磺酸阿帕替尼是一种小分子抗血管生成靶向药物，其主要作用机制是可与酪氨酸激酶(PTK)的ATP结合，使PTK无法激活，从而阻断VEGFR-2，抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化，抑制血管内皮细胞的增殖；还可通过抑制VEGF受体酶，使其失活，抑制VEGF生成，最终阻碍肿瘤血管生成，产生抗肿瘤作用[6]。石明伟等研究表明[7]，阿帕替尼对晚期NSCLC有一定疗效，且产生的毒副作用患者可以耐受。

GP方案是吉西他滨和顺铂的联合化疗方案，是美国综合肿瘤网络中心(NCCN)指南推荐的晚期NSCLC标准化疗方案[8]。顺铂属于细胞周期肺特异性药物，作用机制是在DNA的嘌呤和嘧啶碱基处，与其形成链内、链间交叉联结，由此破坏DNA功能，抑制肿瘤细胞DNA的复制，产生广谱抗肿瘤作用；而吉西他滨则是一种二氟核苷类抗代谢药物，在DNA合成和修复中，其可竞争性嵌入DNA双链，抑制DNA合成和修复，可与顺铂联合产生协同作用，加强抑制肿瘤细胞增殖的效果，因此产生更强的抗肿瘤作用[9]。

本文研究结果表明，观察组的总缓解率和临床控制率显著高于对照组,观察组中位生存期显著高于对照组(P<0.05),说明阿帕替尼与GP方案联合可有效提高晚期NSCLC的疗效。原因是GP方案中的药物能抑制肿瘤细胞DNA的复制产生抗肿瘤作用，而阿帕替尼则是靶向性抑制血管内皮细胞的增殖和VEGF的释放，通过影响肿瘤血管生成产生抗肿瘤作用，两者具有不同的药理作用机制，因此可产生协同作用，加强抗肿瘤药效，从而提高疗效。与对照组比较，观察组中位生存期延长了2个月，但对1年生存率无影响。

CEA是一种可溶性酸性糖蛋白，带有人类胚胎抗原决定簇，主要存在于癌组织和胚胎组织，是一种非器官特异性肿瘤相关抗原，在消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌等肿瘤患者体内，其水平异常升高[10]。CEA可促进肿瘤细胞与机体正常细胞的结合，导致肿瘤的转移。VEGF通过与靶细胞结合，促进血管内皮细胞的增殖，抑制内皮细胞凋亡，诱导蛋白酶表达，导致肿瘤不断新生血管，加重肿瘤病情，并且还会提高转移的风险[11]。CYFRA21-1是细胞角蛋白19的2个单克隆抗体，是细胞骨架的标志物，主要分布于肺、乳腺上皮，在正常人体内，含量很低，当发生癌变时，由上皮释放入血，在肺鳞癌中的灵敏度最高[12]。CEA、VEGF、CYFRA21-1对于NSCLC具有较高的临床应用价值，可以作为NSCLC的诊断、病情监测及疗效评估。本文研究结果中，观察组血清CEA、VEGF、CYFRA21-1水平显著低于对照组(P<0.05)。提示观察组患者病情得到缓解，肿瘤的生长受到抑制，因此该三项肿瘤标志物水平显著下降。

另外，观察组SF-36评分、KPS评分显著高于对照组(P<0.05)。观察组的白细胞减少、血小板减少、胃肠道反应及肝肾功能损害发生率均显著低于对照组(P<0.05)。说明通过阿帕替尼的应用，可减少化疗药物的用量，进而降低毒副作用，有效提高患者的生存质量，提示其联合应用安全可靠。

综上，阿帕替尼联合GP方案可显著提高晚期非小细胞肺癌患者的近期疗效，降低血清肿瘤标志物水平，延长生存期，且并不会明显增加毒副作用。