口服抗凝药的临床治疗研究进展

孟 璐，丁琮洋，安 静，，李亚静，李 颖，董占军，*

(1.河北医科大学研究生学院，石家庄 050017；2.河北省人民医院药学部，石家庄 050051)

血栓栓塞性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个器官，常引起心肌梗死、脑梗死和肺栓塞等严重后果。血栓栓塞是血栓从形成部位脱落，在随血液流动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死及瘀血、水肿的病理过程，抗凝治疗主要是防止血管内血栓形成及进一步发展。抗凝药作为临床上常用的防治血栓性疾病的药物，在治疗过程中存在肝肾毒性、药物蓄积、易出血或抗凝不足发生血栓栓塞等安全性问题[1-2]。因此，科学合理地使用口服抗凝药治疗血栓栓塞性疾病越来越重要。作者通过查阅近年来国内外发表的相关文献，对近期口服抗凝药临床治疗研究相关进展作一综述，以期为临床规范化使用口服抗凝药提供参考。

1 传统口服抗凝药

华法林是传统口服抗凝药的代表，自1951年上市至今已有60余年的历史，是目前临床上应用最多的支柱性口服抗凝药，因其具有疗效确切、作用时间长、副作用相对较小、服用方便及价格低廉等优点，被广泛应用于人工心脏瓣膜置换术后、房颤、脑卒中等疾病的长期抗凝治疗和预防[3-4]。华法林作为香豆素类维生素K的拮抗剂，通过抑制维生素K环氧化物还原酶，进而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，限制血栓的扩大和延展，抑制在陈旧性血栓的基础上形成新的血栓，同时抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于清除已经形成的血栓[4-6]。华法林在胃肠道的吸收快速而安全，血浆蛋白结合率高达99%，分布容积很小，主要经肝脏中细胞色素酶(CYP)系统代谢，代谢产物经肾排泄，最终产物从尿液中排出，血浆t1/2约40 h[1，5]。临床使用的华法林为R-华法林和S-华法林消旋体的混合物，其中S-华法林比R-华法林抗凝效果强3～5倍，主要由CYP2C9代谢[7]，而R-华法林主要由CYP2C18代谢[8]。依赖CYP2C9代谢的更强效的S-华法林极大地影响着患者对药物的反应[9]。华法林因其治疗窗狭窄，准确剂量较难控制，加之药动学个体差异较大、受药物和饮食等各种因素的影响，在与抗血小板药或者非选择性非甾体抗炎药合用时，进一步加大了胃肠道出血的风险[10]。因此在华法林使用过程中，应定期监测凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)，合理优化华法林应用剂量。

在精准医疗的大时代背景下，基因型指导的华法林剂量算法是优化华法林剂量和减少其不良药物事件的合理途径[8]。与华法林剂量相关的基因，文献支持最多的是CYP2C9、VKORC1和CYP4F2[11]。 Shaw等[12]研究发现，达到同一INR水平时欧洲人与非洲人和亚洲人对华法林的耐受剂量明显不同，突变型CYP2C9*2和CYP2C9*3携带者比野生型CYP2C9*1携带者存在更高的出血风险。VKORC1是华法林作用靶点VKOR的编码基因，其常见的基因多态性与华法林的使用剂量和过度抗凝及出血风险密切相关。Shaw等[13]的另一项研究发现，在儿童中VKORC1和CYP2C9基因多态性与华法林导致的出血风险也息息相关，VKORC1突变基因显著影响治疗的INR值和抗凝血作用时间。CYP4F2是主要的肝脏维生素K氧化酶，催化维生素K发生羟基化反应[11]。突变型CYP4F2对维生素K的降解能力较野生型明显降低，故可导致肝脏内维生素K含量增高，华法林达标稳定剂量所对应的INR值也相应增加。一项关于华法林在非瓣膜性心房颤动中国汉族患者中的药物基因组给药剂量研究发现，CYP4F2基因多态性对中国人群华法林剂量的影响要远小于VKORC1和CYP2C9基因多态性，仅可以解释4.8%的华法林日稳定剂量个体差异[14]。

2 新型口服抗凝药

新型口服抗凝药与传统口服抗凝药华法林相比，具有口服吸收迅速、起效快、生物利用度高、半衰期短、与药物和食物的相互作用小、无需常规监测凝血功能、无需频繁调整用药剂量等优点。新型口服抗凝药包括凝血因子Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂，前者主要为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班，后者代表药物为达比加群酯，这些药物的药理学特性见表1[15-22]。

2.1 凝血因子Ⅹa抑制剂

表1 新型口服抗凝药的药动学和药效学特征Table 1 Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of novel oral anticoagulants

2.1.1 利伐沙班 ROCKET AF试验[23]是一项多中心、随机、双盲临床试验，旨在比较利伐沙班(20 mg/d)与剂量调整的华法林在非瓣膜性心房颤动患者中对预防卒中和全身栓塞的效果。该研究共入选了14 264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者，随机分为利伐沙班组(利伐沙班剂量20 mg/d，肌酐清除率30～49 ml/min者剂量调整为15 mg/d)与华法林组(目标INR 2.0～3.0，据此调整用药剂量)。结果显示，利伐沙班组和华法林组主要终点事件发生率分别为1.7%和2.2%(非劣效性检验P<0.001)。在意向治疗分析中，利伐沙班组和华法林组患者获益相当(主要终点事件发生率2.1%vs2.4%，优效性检验P=0.12)，利伐沙班组与华法林组出血发生率分别为14.9%和14.5%(P=0.44)，颅内出血发生率分别为0.5%和0.7%(P=0.02)，致死性出血发生率分别为0.2%和0.5%(P=0.003)。结果表明，在入选的14 264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者中，利伐沙班的效果不劣于华法林，在严重出血方面两者无显著性差异，但利伐他班颅内出血和致死性出血发生率低于华法林。在ROCKET AF试验中，与华法林相比，利伐沙班增加了胃肠道出血发生率，但二者在因胃肠道出血所致死亡率方面差异无统计学意义[24]；该研究也阐明了在口服抗凝药物治疗中需要微调用药剂量，胃肠道出血是可以避免的并发症。

EINSTEIN-PE试验[25]是一项大型、随机、开放、非劣效性的临床试验，旨在比较利伐沙班单药治疗与依诺肝素联合华法林标准治疗方案治疗急性静脉血栓栓塞症的疗效。该研究共入选了4832例急性症状性肺栓塞患者，随机分为利伐沙班组和传统标准治疗组。结果显示，利伐沙班组静脉血栓栓塞患者主要疗效结果发生率非劣效于传统标准治疗组(2.1%vs1.8%，非劣效性检验P=0.003)。在安全性方面，利伐沙班组与传统标准治疗组出血终点事件发生率差异无统计学意义(10.3%vs11.4%，P=0.23)，大出血发生率分别为1.1%和2.2%(P=0.003)。结果表明，利伐沙班治疗静脉血栓栓塞性疾病的效果不劣于传统标准治疗方案，并有潜在的改善效益和风险的情况。

2.1.2 阿哌沙班 ARISTOTLE试验[26]是一项大型多中心、随机、双盲临床试验，旨在比较阿哌沙班与剂量调整的华法林对心房颤动患者卒中或全身栓塞的预防疗效。该研究共入选18 201例至少有一项卒中危险因素的心房颤动患者，将其随机分为阿哌沙班组和华法林组，中位随访时间为1.8年。结果显示，阿哌沙班组大出血发生率为2.13%，华法林组为3.09%(非劣效性检验P<0.001)。阿哌沙班组出血性卒中发生率为0.24%，华法林组为0.47%(非劣效性检验P<0.001)。缺血性卒中或不确定型卒中的发生率在阿哌沙班组为0.97%，华法林组为1.05%(P=0.42)。结果表明，阿哌沙班在预防卒中及全身栓塞方面的疗效要优于华法林，与华法林相比具有更低的出血发生率及死亡率。一项纳入604例晚期慢性肾病患者的临床研究[27]分析评估了患者接受阿哌沙班和华法林治疗后12个月内大出血的发生率，结果显示，0～3个月、3～6个月和6～12个月时阿哌沙班治疗组和华法林治疗组出血发生率分别为8.3%和9.9%、1.4%和4%、1.5%和8.4%。在任何时间段，两组患者缺血性卒中或复发性静脉血栓栓塞发生率差异无统计学意义。然而在继续服药的患者中，华法林治疗组具有更高的出血发生率。根据该项研究的结果，阿哌沙班对于重度肾功能不全的患者而言似乎是一种可以接受的华法林的替代品。

2.1.3 依度沙班 Hokusai-VTE试验[28]是一项全球性、随机、双盲、非劣效性临床研究，通过比较依度沙班与华法林对静脉血栓栓塞症的治疗效果，进而为依度沙班是否可以替代华法林治疗静脉血栓栓塞性疾病提供有力的试验依据。该项研究共入选8292例急性静脉血栓患者，将其随机分为依度沙班组(使用剂量为60 mg/d，如果患者肌酐清除率为30～50 ml/min或体重≤60 kg，剂量调整为30 mg/d)和华法林组。结果显示，共有4921例患者形成深静脉血栓，3319例患者伴有肺栓塞。依度沙班组和华法林组复发率分别为3.2%和3.5%(HR=0.89，非劣效性检验P<0.001)，出血发生率分别为8.5%和10.3%(HR=0.81，优效性检验P=0.004)。结果表明，依度沙班治疗静脉血栓栓塞性疾病的效果并不劣于华法林。安全性方面，虽然两组间大出血发生率差异无统计学意义，但依度沙班引起广泛静脉血栓栓塞患者和重症肺栓塞患者出血的出血量明显减少，且较少引起致死性出血和颅内出血。

ENGAGE AF-TIMI 48试验[29]是一项随机、双盲、双模拟临床试验，旨在比较依度沙班与华法林在心房颤动患者中的长期疗效和安全性。该项研究共入选了21 105例中度至高危心房颤动患者，将其随机分为高剂量依度沙班组(60 mg/d)、低剂量依度沙班组(30 mg/d)与华法林组(目标INR 2.0～3.0，据此调整给药剂量)。结果显示，高剂量依度沙班组、低剂量依度沙班组与华法林组的卒中或全身栓塞的年发生率分别为1.18%(HR=0.79，非劣效性检验P<0.001)、1.61%(HR=1.07，非劣效性检验P=0.005)和1.50%，年出血发生率分别为2.75%(HR=0.80，P<0.001)、1.61%(HR=0.47，P<0.001)和3.43%，心血管疾病相应的年死亡率分别为2.74%(HR=0.86，P=0.01)、2.71%(HR=0.85，P=0.008)和3.17%，关键次要终点(卒中、全身性栓塞或心血管方面死亡)的发生率分别为3.85%(HR=0.87，P=0.005)、4.23%(HR=0.95，P=0.32)和4.43%。结果表明，依度沙班治疗房颤的效果不劣于华法林，大剂量依度沙班比华法林更加有效，两者缺血性卒中的发生率相似。两种剂量的依度沙班与华法林相比，均显著降低了心血管原因所致出血的发生率与死亡率，小剂量依度沙班治疗房颤的效果优于华法林。

2.1.4 贝曲沙班 APEX及其亚研究[30-33]是一项随机、双盲、双模拟、全球性多中心临床试验，旨在比较贝曲沙班与依诺肝素在治疗急性静脉栓塞方面的疗效。该研究[30]共入选7513例年龄≥40岁的具有急性内科疾病的住院患者，将其随机分为两组，一组患者接受皮下注射依诺肝素40 mg/d，持续(10±4) d后，接受安慰剂治疗35～42 d；另一组患者接受安慰剂治疗(10±4) d后，口服贝曲沙班(初始负荷剂量160 mg，以后80 mg/d)，持续治疗35～42 d。根据研究者事先定义的3个队列，主要疗效终点是无症状的近端深静脉血栓和症状性静脉血栓。在队列1中，贝曲沙班组与依诺肝素组主要疗效的终点发生率分别为6.9%和8.5%(RR=0.81，P=0.054)；在队列2中，终点发生率分别为5.6%和7.1%(RR=0.80，P=0.029)；在全部人群中，终点发生率分别为5.3%和7.0%(RR=0.76，P=0.006)；在全部人群中，贝曲沙班组与依诺肝素组主要出血发生率分别为0.67%和0.57%(RR=1.19，P=0.554)。除此之外，贝曲沙班组深静脉血栓栓塞发生率为4.4%，依诺肝素组发生率为6.0%(RR=0.75，P=0.003)。结果表明，贝曲沙班可以有效降低深静脉血栓的形成和肺栓塞的发病率，对急性内科患者而言是有益的；虽然贝曲沙班组患者最常见的不良反应为出血，但贝曲沙班并没有增加患者的主要出血风险发生率。

2.2 直接凝血酶抑制剂——达比加群酯 一项全球性、随机、非劣效性临床试验——RE-LY试验[34]，旨在研究两个剂量的达比加群酯与华法林相比，对房颤患者卒中或全身栓塞的预防效果。该项研究共入选18 113例具有卒中风险的房颤患者，将其随机分为不同剂量达比加群酯组(150或110 mg，bid，盲法)与华法林组(目标INR为2.0～3.0，据此调整用药剂量，非盲法)。结果显示，达比加群酯150 mg组、110 mg组与华法林组卒中或全身性栓塞年发生率分别为1.11%(RR=0.66，非劣效性检验P<0.001)、1.53%(RR=0.91，P<0.001)和1.69%；年大出血发生率分别为3.11%(P=0.31)、2.71%(P=0.003)和3.36%，出血性卒中的年发生率分别为0.10%(P<0.001)、0.12%(P<0.001)和0.38%，年死亡率分别为3.64%(P=0.051)、3.75%(P=0.13)和4.13%。结果表明，与华法林组相比，达比加群酯110 mg组具有更低的卒中或全身栓塞发生率和大出血发生率；达比加群酯150 mg组与华法林组相比，卒中或全身栓塞的发生率显著降低，但两者大出血发生率相似。

RE-COVER试验[35]是一项Ⅲ期全球性、随机、双盲、非劣效性针对急性静脉血栓栓塞治疗的临床研究，旨在研究达比加群酯与华法林相比，对急性静脉血栓栓塞症的治疗效果与安全性如何，以及能否成为华法林的替代疗法。该项研究共入选2539例急性静脉血栓栓塞患者，将其随机分为达比加群酯组(150 mg，bid)与华法林组(目标INR为2.0～3.0)。结果显示，达比加群酯组与华法林组的静脉血栓栓塞复发致死率分别为2.4%和2.1%，严重出血发生率分别为1.6%和1.9%，总出血事件发生率分别为16.1%和21.9%，导致停药发生的不良反应发生率为9.0%和6.8%(P=0.05)。死亡人数、急性冠状动脉综合征和肝功能异常发生率无显著性差异。结果表明，对于急性静脉血栓栓塞症的治疗，固定剂量的达比加群酯与华法林同样有效，其安全性与华法林相似。

2.3 新型口服抗凝药应用中存在的问题 虽然新型口服抗凝药与华法林相比，在应用过程中显示出较大的治疗优势，但其本身也存在诸多问题。当发生出血风险不良反应，尤其是致死性出血或者急需终止抗凝作用时，由于国内缺乏特异性拮抗剂，导致其治疗较棘手。Idarucizumab是达比加群酯唯一的拮抗剂，Andexanetalfa作为Ⅹa因子抑制剂的首个及唯一特异性拮抗药物已经在美国上市，两者虽表现出良好的抗凝效果，但其安全性、有效性以及耐受性还需要大量的临床数据来验证，亟需进一步的临床实践观察和探索[36-37]。

3 结 语

华法林作为传统口服抗凝药物，抗凝疗效确切，在临床使用较普遍，对于有明确抗凝指标的患者，我国的权威指南仍然推荐其作为一线基础用药。随着华法林的广泛应用，其本身的局限性越来越明显，如存在治疗窗窄、需监测凝血功能、药动学个体差异大、药物相互作用明显等问题。新型口服抗凝血药具有起效迅速、不良反应较华法林少、无需监测凝血功能、无需频繁调整用药剂量、食物与药物对其影响小等优点。但新型口服抗凝药在具有肝肾功能不全、高龄、高血压、瓣膜病等高危因素人群中的相关出血风险仍较高，加之价格昂贵，国内缺乏对应的拮抗剂，至今缺乏监测其抗凝效果的特异性指标，致使其在我国难以大规模使用。尽管新型口服抗凝药存在一些不足，但其为抗凝治疗提供了良好的发展前景，在应用过程中其优越性也逐渐显现，相信随着临床研究的不断深入、临床应用的不断扩大，新型口服抗凝血药将为广大患者带来更大的获益与更小的风险。