氧化型高密度脂蛋白与冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性分析

张海龙 刘辉 王学惠

摘要：目的  研究冠狀动脉粥样硬化性心脏病（CHD）患者血浆中氧化型高密度脂蛋白（ox-HDL）水平与冠状动脉病变程度（Gensini评分）之间的相关性，ox-HDL与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的比值（ox-HDL/HDL-C）相较HDL-C对血浆HDL真实水平的代表性。方法  选取2018年7月～2019年2月于新乡医学院第一附属医院心内科二病区住院行冠状动脉造影被确诊为冠心病的患者84例为实验组，另选取冠状动脉造影正常者44例为对照组，通过酶联免疫吸附剂（ELISA）检测所有研究对象血浆中ox-HDL水平，应用Pearson相关性分析实验组内ox-HDL、ox-HDL/HDL-C分别与Hcy、冠状动脉粥样硬化病变程度（采用Gensini评分评价）的相关性。结果  实验组ox-HDL水平高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）;ox-HDL与Gensini评分呈现明显的正相关（r=0.335，P<0.01）;oxHDL/HDL-C与Gensini评分之间呈显著正相关（r=0.819，P<0.01）;多因素Logistic回归分析结果表明ox-HDL水平与冠心病的病变程度相关。结论  ox-HDL是冠心病的危险因素，应用ox-HDL及ox-HDL/HDL-C可以更好的评价冠状动脉病变程度以及冠心病患者血浆HDL-C的真实水平，ox-HDL可能会成为动脉粥样硬化的新的危险因素和治疗的新靶点。

关键词：氧化型高密度脂蛋白;冠心病;Gensini评分;相关性

中图分类号：R541.4                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.11.019

文章编号：1006-1959（2019）11-0067-05

Abstract：Objective  To investigate the correlation between plasma oxidized high-density lipoprotein （ox-HDL） levels and coronary artery lesions （Gensini score） in patients with coronary atherosclerotic heart disease （CHD）， ox-HDL and high. The ratio of density lipoprotein cholesterol （HDL-C） （ox-HDL/HDL-C） is representative of the true level of plasma HDL compared to HDL-C.Methods  From July 2018 to February 2019， 84 patients with coronary heart disease who underwent coronary angiography in the Department of Cardiology of the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College were enrolled in the study group. The patients with normal coronary angiography were selected. For example， the ox-HDL levels in plasma of all subjects were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Pearson correlation analysis was used to analyze ox-HDL， ox-HDL/HDL-C and Hcy， coronary artery respectively. Correlation of the extent of atherosclerotic lesions （evaluated using the Gensini score）.Results  The ox-HDL level in the experimental group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was a significant positive correlation between ox-HDL and Gensini score （r=0.335，P<0.01）; oxHDL/HDL-C and Gensini there was a significant positive correlation between the scores （r=0.819，P<0.01）. Multivariate logistic regression analysis showed that the level of ox-HDL was correlated with the degree of coronary heart disease.Conclusion  ox-HDL is a risk factor for coronary heart disease. The use of ox-HDL and ox-HDL/HDL-C can better evaluate the extent of coronary artery disease and the true level of plasma HDL-C in patients with coronary heart disease. ox-HDL may become an artery. New risk factors for atherosclerosis and new targets for treatment.

Key words：Oxidized high density lipoprotein;Coronary heart disease;Gensini score;Correlation

高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）作为调节心脑血管病发生与发展的重要因子，通过调控胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化等途径而发挥抗动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）作用，是脂类管理的重要目标[1]。较低的高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平是心血管病的独立危险因素。然而，以往的临床试验表明：胆固醇酯转移蛋白抑制剂或高剂量烟酸治疗虽然可以显著提高HDL-C水平，但均未能减少心血管事件[2，3]。同时，研究显示HDL可以被髓过氧化物酶等氧化修饰而发生结构的改变及功能的失调，从而失去其抗动脉粥样硬化作用[4]。经氧化修饰的高密度脂蛋白甚至可以通过促炎、促氧化、诱导细胞凋亡等多种途径加速动脉粥样硬化的发生与发展，促进冠心病的发生与急性发作。因此，冠心病患者血浆氧化型高密度脂蛋白（oxidized high-density lipoprotein，ox-HDL）的浓度可能是评价高密度脂蛋白抗动脉粥样硬化功能和冠状动脉动脉粥样硬化病变程度的优良指标。本次研究即以冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）患者为研究对象，探讨CHD患者血浆ox-HDL浓度与冠状动脉粥样硬化病变程度的相关性。

1资料与方法

1.1一般资料  选取2018年7月～2019年2月于新乡医学院第一附属医院心内科二病区住院行冠状动脉造影被确诊为冠状动脉粥样硬化性心脏病的患者84例为实验组，按WHO诊断标准中典型的临床症状、心电图、心肌酶学等检查结果严格筛选患者。选取冠状动脉造影正常者44例为对照组。分别记录实验组与对照组中样本年龄、性别、血压、BMI、尿酸、肌酐、尿素氮、血脂指标等基础数据及Gensini评分、ox-HDL浓度这两项特异性指标。本研究经医院伦理会批准，研究对象均签署知情同意书，并排除急慢性感染、血液系统疾病、恶性肿瘤、脑血管疾病、肝肾功能不全、自身免疫性疾病及服用激素等免疫抑制剂和维生素类药物者。

1.2方法

1.2.1血清標本  收集所有患者入院时静脉血标本，分别检测各组血Hcy、肌酐、尿素氮、尿酸以及血HDL-C、LDL-C、TC、TG等血脂水平，检测指标由新乡医学院第一附属医院检验科检测。

1.2.2 ELISA检测  收集所有患者入院时静脉血标本，置于血清管中，以3000 r/min离心15 min，离心半径为13.5 cm，离心后分离血清，并用离心管分装置于-80℃冰箱中贮存;通过酶联免疫吸附剂（ELISA）检测所有研究对象血浆中ox-HDL水平，采用ox-HDL ELISA试剂盒进行测定，最低检测浓度<10 μmol/L，严格按照说明书操作，所有样本均重复检测。

1.2.3 Gensini评分  入院患者均采用Judkins法行冠状动脉造影术，且均选择经桡动脉路径进行手术。造影在常规体位下进行多体位投射，由多名有经验心血管冠脉介入资质医师裸眼判断狭窄程度，冠状动脉直接狭窄直径>50%以上定义为冠心病。

采用传统的Gensini冠状动脉狭窄程度评分系统进行评分：将每根冠状动脉血管的狭窄最重处作为该血管的狭窄程度。具体评分细则：当冠状动脉血管直径狭窄至0～25%，计1分;狭窄至25%～50%，计2分;狭窄至50%～75%，计4分;狭窄至75%～90%，计8分;狭窄至90%～99%，计16分;狭窄>99%，计32分。左主干病变×5;左前降支近段病变×2.5;左前降支中段病变×1.5;左前降支远段病变×1;第一对角支病变×1;第二对角支病变×0.5;左回旋支近段病变×2.5;回旋支远段和回旋支后降支均病变×1;回旋支后侧支病变×0.5;右冠近、中、远段和后降支均病变×1。根据以上Gensini方法对每根冠状动脉包括分支进行积分，最后汇总得出总分数为总积分。

1.3统计学分析  采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，两组间的比较采用t检验;计数资料以（n）表示，采用？字2检验;相关性分析采用Pearson相关性分析，并绘制散点图。冠心病的危险因素采用多因素Logistic回归模型进行分析。P<0.05表示差异具有统计学意义，P<0.01表示统计学意义显著。

2结果

2.1两组一般资料比较  两组患者在年龄、性别、BMI、吸烟史、血压、肌酐、尿素氮、尿酸以及胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2两组间血浆ox-HDL水平比较  实验组内ox-HDL水平为（3.15±0.79） mmol/L，高于对照组的（1.33±0.45） mmol/L，统计学意义显著（t=16.485，P<0.01）。

2.3实验组内ox-HDL与Geneini评分等数据的Pearson相关分析  实验组内ox-HDL与Gensini评分之间呈显著正相关，而与Hcy的相关性并不明显;通过进一步处理实验数据后发现，ox-HDL/HDL-C与Gensini评分呈现出显著的正相关，而与HDL呈现出显著的负相关，见表2，图1～图3。

2.4冠心病影响因素的多因素Logistic回归分析  采用多因素Logistic回归分析，以冠心病为因变量，年龄、性别、BMI、吸烟史、高血压病病史、肌酐、尿素氮、尿酸以及胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、ox-HDL、Hcy、ox-HDL/HDL-C为自变量，采用逐步法筛查冠心病的影响因素，结果显示ox-HDL是冠心病的危险因素（β=33.591，P=0.00）。

3讨论

As是动脉硬化血管病中最常见的、最重要的一种疾病，其病变特征是血管内膜脂质沉积，平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）、巨噬细胞及T淋巴细胞积聚，局灶性结缔组织增生，引起血管内膜灶性纤维性增厚及粥样斑块形成，使动脉壁变硬，管腔狭窄，最终导致心脑血管病的发生[5]。而HDL则可以通过逆向转运胆固醇、抗LDL氧化、保护血管内皮细胞功能等发挥抗动脉粥样硬化、延缓冠心病进展的作用。虽然有循证医学结果证实HDL-C水平的降低是心血管疾病的独立危险因素，但是，HDL-C水平的升高却并未如预料的一样可以明显改善心血管病患者的远期预后，托彻普（torcetrapib）、安塞曲匹（anacetrapib）等新型胆固醇转运蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）抑制剂虽然能够显著提高血浆HDL-C水平并降低低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，但其对心血管病患者的病情及预后的改善以及其安全性仍有待进一步的验证[6，7]。

因此，相比单纯升高血浆HDL-C水平，HDL的氧化修饰及相关功能的改变，成了近年研究和讨论的热点，越来越多的研究表明，HDL在经历氧化修饰后出现功能的缺失等病理改变可能是动脉粥样硬化发生与发展的一个重要原因，通过降低ox-HDL的血浆水平可明显延缓冠状动脉病变的进程[8]。冠心病作为一种多因素参与的慢性炎症性疾病，过度激活的炎症系统、增强的氧化应激反应等均是导致HDL发生结构与功能修饰的重要致病机制[9]。经氧化等作用修饰的失功能型高密度脂蛋白或ox-HDL，可以通过诱导细胞凋亡[10]、增强炎症与氧化应激反应[11]、抑制胆固醇流出[12]等多重机制促进动脉粥样硬化的发生和发展，从抗动脉粥样硬化因子转变成为促动脉粥样硬化因子。

本次实验结果发现，在排除两组间性别、年龄、BMI及血脂、肌酐等水平的差异后，相比冠状动脉造影正常的对照组，实验组内ox-HDL的水平升高，差异有统计学意义（P<0.05）。这一结果亦与目前关于ox-HDL的主流观点相符合：冠心病作为一种合并糖类、脂质代谢紊乱的慢性炎症性疾病，随着病变的逐步进展，冠心病患者体内炎症反应、内环境代谢紊乱的程度随之加深，伴随而来的即是血浆HDL的结构及功能修饰，导致实验组患者血浆ox-HDL含量明显升高。

与此同时，由炎症及氧化修饰形成的ox-HDL已被证实可以通过促炎、促氧化应激、诱导内皮细胞凋亡、抑制胆固醇逆转运等多种途径进一步加剧血管病变的恶化。由此推测，在不加药物干预的情况下，冠心病患者体内慢性炎症反应等病变可能与ox-HDL水平的升高相互影响，以恶性循环的形式加剧心脑血管病变的发生与发展。本次实验组内部资料的对比结果也可以证明上述观点，实验结果证实，冠心病患者血浆ox-HDL的水平与冠状动脉粥样硬化病变程度存在显著正相关：随着ox-HDL水平的升高，冠状动脉发生粥样硬化的程度及病变血管数量明显增多，ox-HDL的水平变化与冠心病的血管病变严重程度密切相关。这一结果可以为应用血浆ox-HDL水平预测与评价冠状动脉粥样硬化的病变程度提供有力的支持。

而与之形成对比的是，HDL一直被认为可以通过逆向转运胆固醇、抗炎、保护内皮细胞功能等途径发挥抗动脉粥样硬化作用[13]。低水平的HDL-C被认为是心血管病的獨立危险因素。然而，对于冠心病患者，正常或者高水平的血浆HDL却并不意味着急性心血管病的发生率降低或者病情预后的改善，这一现象可能与不同患者病情的严重程度、合并症的多少有关，但更有可能与冠心病患者血浆中部分HDL功能的缺失和改变有关。临床工作中检测HDL-C水平只能单纯反映冠心病患者血浆中HDL的量， 而不能提供HDL的成分及功能信息[14]。仅仅通过血浆HDL-C水平的高低来评估冠心病患者的发病风险可能并不能反映疾病最真实的情况。本次研究即分析了ox-HDL与HDL-C的关系及其意义：通过对比ox-HDL/HDL-C与Gensini评分的相关性发现，在实验组内部，ox-HDL与HDL-C之间呈负相关，ox-HDL/HDL-C与Gensini评分呈显著正相关，而对比实验组与对照组之间的HDL-C水平则没有显著差异。这一结果说明，在本次研究的人群中，血浆HDL-C水平并不能客观反映冠状动脉粥样硬化的病变程度，亦不能完全反映心血管病的发病及患病情况。因此，不仅循环中HDL-C浓度水平对冠心病具有重要作用，其结构功能也同样重要[15]。功能结构正常的HDL而非循环中总HDL可能更有效地预防和抑制动脉粥样硬化的发生与发展，而ox-HDL/HDL相较HDL-C可能能够更好的反映冠心病患者血浆HDL的氧化修饰程度及其“真实水平”。同时本次研究发现ox-HDL水平与血浆Hcy之间的相关性并不显著，这可能是由研究人群数量的限制或抽样误差所致，需要扩大样本量及后续的实验研究来进一步验证。

综上所述，由于慢性炎症及氧化修饰对HDL结构及功能的有害影响，冠心病患者血浆HDL-C水平已不能完全反映其病变的严重程度，也不能反映血浆中HDL的真实功能状态，其评价心血管病危险程度的意义亦受此影响;而在动脉粥样硬化病变过程中由HDL氧化修饰形成的ox-HDL则更具有代表性，更能反映冠状动脉的病变程度，而ox-HDL/HDL-C相比HDL-C可能能够更好的反应冠心病患者血浆HDL的氧化修饰程度及其实际水平。因此，在临床实践中ox-HDL可能会成为动脉粥样硬化的新的危险因素以及治疗的新靶点。

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收稿日期：2019-3-10;修回日期：2019-4-9

編辑/杨倩